Rakovina hlavy a krku spojená s HPV – tiché šíření nemoci
Rakovina hlavy a krku způsobená virem HPV postihuje stále častěji mladší lidi bez kuřáckých návyků a značná část nádorů na dostupné léčby vůbec nereaguje.
Nový výzkum týmu z Henry Ford Health a Michigan State University naznačuje, že klíčem k zvládnutí těchto mimořádně vzdorných nádorů může být jediná, přesně definovaná molekula. Její zablokování způsobí, že nádor přestane maskovat svoji přítomnost před imunitním systémem a stane se zranitelným vůči imunoterapii.
HPV rakovina hlavy a krku – co se mění a proč
V oblasti onkologie hlavy a krku tvoří stále větší podíl případů nádory dutiny ústní a hltanu vyvolané infekcí virem lidského papilomaviru, tedy HPV. Ve Spojených státech počet těchto diagnóz dosahuje úrovně, kterou lékaři přirovnávají k epidemické vlně.
Dříve bývaly nádory v této oblasti spojovány převážně s kouřením a alkoholem. Nová skupina pacientů ale vypadá jinak – jde často o lidi středního věku bez závislostí. Pro mnohé z nich standardní léčba v podobě operací, radioterapie, chemoterapie ani moderní imunoterapie nestačí.
Proč část nádorů imunitní systém prakticky nevidí
Imunitní systém rozpoznává nemocné buňky pomocí speciálních molekul na jejich povrchu. Jde o tzv. hlavní histokompatibilní komplex třídy I (MHC-I). Tyto molekuly fungují jako jakési „molekulární registrační značky" – buňka na nich ukazuje fragmenty toho, co se odehrává uvnitř.
U rakoviny hlavy a krku spojené s HPV mnoho nádorů tyto molekuly téměř úplně ztrácí. Výsledkem je, že lymfocyty T CD8+ a NK buňky, které normálně hlídkují v organismu a odstraňují podezřelé buňky, procházejí kolem nádoru, jako by tam nic nebylo.
Bez MHC-I na povrchu se rakovinné buňky stávají pro imunitu něčím na způsob neviditelného vetřelce. Imunoterapeutické léky nemají na co zamířit.
Léky ze skupiny inhibitorů kontrolních bodů, jako jsou protilátky anti-PD-1, dokážou probudit lymfocyty T z útlumu. Pokud ale tyto lymfocyty nevidí svůj cíl, celá terapie postrádá smysl. Dosud vědci neměli úplný obraz toho, proč právě nádory spojené s HPV tak účinně zbavují svůj povrch molekulárních „výstražných signálů".
MARCHF8 – protein, který pomáhá rakovině se skrýt
Ve studii zveřejněné v časopise Proceedings of the National Academy of Sciences mezinárodní tým vedený mikrobiologem a imunologem Dohunem Pyeonem označuje viníka: protein MARCHF8.
Virus HPV přebírá kontrolu nad touto molekulou a obrací ji proti hostiteli. MARCHF8 obvykle reguluje množství různých proteinů na povrchu buňky. Pod vlivem HPV je však „přeprogramován" tak, aby z buněčné membrány odstraňoval právě molekuly MHC-I.
Výsledek je dramatický: povrch nádorové buňky se prakticky vyprazdňuje od signálů, které by mohly přitáhnout lymfocyty T. Nádor tak získává vlastnosti tzv. „studeného" nádoru – slabě infiltrovaného imunitními buňkami a odolného vůči většině imunoterapeutických strategií.
Co se stane, když MARCHF8 vypneme
Vědci šli ještě dál a pomocí genetických metod odstranili MARCHF8 v myším modelu s rezistentními nádory spojenými s HPV. Najednou „neviditelné" rakovinné buňky začaly znovu prezentovat MHC-I na svém povrchu.
Po utlumení MARCHF8 zahájil imunitní systém myší intenzivní útok na nádory, které předtím zůstávaly prakticky nedotčeny i přes probíhající léčbu.
V mnoha případech se růst nádoru výrazně zpomalil a u části zvířat nebyla detekována žádná rozvinutá léze. To naznačuje, že samotný návrat MHC-I stačí k obnovení schopnosti organismu rakovinné buňky rozpoznávat a likvidovat.
Jak se mění mikroprostředí nádoru po zablokování MARCHF8
Vědci podrobně analyzovali, co se děje v okolí nádoru po manipulaci s MARCHF8. Mikroskopický obraz nádoru se změnil velmi výrazně.
- Do nádoru začaly proudit četné lymfocyty T CD8+, tedy „vojáci první linie" zodpovědní za ničení rakovinných buněk.
- Vzrostl počet NK buněk, které útočí na buňky postrádající správné signály tkankové kompatibility.
- Zvýšila se přítomnost makrofágů, které přebírají roli „úklidových" buněk a regulátorů zánětu.
- Klesl podíl buněk tlumících imunitní odpověď.
Spoluautor studie Mohamed Khalil popisuje tento proces jako silnou aktivaci a příliv imunitních buněk do oblasti nádoru. Právě z takového obrazu vychází rozdělení nádorů na „studené" a „horké". Ty druhé jsou mnohem citlivější na imunoterapii, protože mají bohatý „krajinný obraz" imunitních buněk ve svém sousedství.
Kombinace s imunoterapií anti-PD-1 – slibné výsledky u myší
Nejzajímavější výsledky se objevily tehdy, když tým spojil utlumení MARCHF8 s terapií anti-PD-1. V myším modelu s rakovinou rezistentní na samotné anti-PD-1 přidání blokády MARCHF8 obraz nemoci zásadně změnilo.
U tří z devíti myší bylo dosaženo stavu úplné remise, tedy vymizení viditelného nádoru. U ostatních zvířat se rozvoj nádoru výrazně zabrzdil. Imunologické analýzy prokázaly prudký nárůst cytotoxické aktivity lymfocytů T CD8+ a NK buněk, což potvrzuje, že útočný mechanismus byl účinně spuštěn.
Kombinace blokády MARCHF8 s anti-PD-1 způsobuje, že imunologicky chladný nádor se stává intenzivně infiltrovaným a zranitelným vůči útoku lymfocytů.
Podle Qing-Shenga Mi, vedoucího programu imunologie v Henry Ford Cancer Institute, tyto poznatky nejen prokazují funkčnost přístupu, ale také odhalují přesný mechanismus, jímž se daří „přeprogramovat" komunikaci mezi imunitním systémem a nádorem.
Co to může znamenat pro budoucí pacienty
Další krok pro tým je poměrně jasně načrtnutý: je třeba vyvinout lék, který zablokuje MARCHF8 v lidských buňkách. Nejlépe takový, který bude možné kombinovat s již existujícími imunoterapeutickými přípravky.
Potenciální přípravek by sám o sobě nemusel nádor ničit. Jeho úkolem by bylo obnovit schopnost imunitního systému rozpoznávat nepřítele – a tím otevřít cestu pro stávající léky, jako jsou protilátky anti-PD-1 nebo jiné inhibitory kontrolních bodů.
| Prvek terapie | Role v léčbě HPV+ rakoviny |
|---|---|
| Blokáda MARCHF8 | Obnovuje MHC-I na povrchu nádorových buněk, odstraňuje „plášť neviditelnosti". |
| Imunoterapie anti-PD-1 | Aktivuje lymfocyty T, které opět vidí cíl a mohou ho napadnout. |
| NK buňky a makrofágy | Podporují lymfocyty T při ničení nádoru a regulaci zánětlivého ložiska. |
Adresáty takové terapie by byli především pacienti, u nichž standardní metody selhaly – tedy osoby s HPV-dependentními nádory, které nereagují na radioterapii, klasickou chemoterapii ani na samotné inhibitory PD-1.
HPV, očkování a prevence – širší kontext výzkumu
Přestože popsaný výzkum se soustředí na léčbu pokročilé rakoviny, širší kontext spojený s prevencí HPV infekce nelze opominout. Tento virus je zodpovědný nejen za rakovinu děložního hrdla, ale také za část nádorů konečníku, penisu a hlavy a krku.
V České republice stále probíhá rozšiřování očkovacího programu proti HPV. Pro dospívající – dívky i chlapce – může toto očkování výrazně snížit riziko vzniku nádorů v dospělosti. U osob již infikovaných vakcína existující onemocnění neléčí, ale omezení cirkulace viru v populaci časem snižuje počet nových případů rakoviny.
Zároveň roste význam pravidelných stomatologických a ORL kontrol. Dlouhotrvající chrapot, potíže s polykáním, bulky na krku nebo změny v dutině ústní, které se nehojí několik týdnů, vyžadují bezodkladné vyšetření. Rakovina hlavy a krku zachycená včas dává výrazně větší šanci na vyléčení a méně zmrzačující léčbu.
Na co se zaměřit v nadcházejících letech
Pokud práce na inhibitorech MARCHF8 vstoupí do fáze klinických studií, můžeme očekávat nové kombinace léků pro onkologické pacienty. Nejspíše půjde o kombinované terapie, v nichž se blokáda MARCHF8 stane jedním z prvků většího celku – vedle imunoterapie, radioterapie nebo chirurgických zákroků.
V praxi bude pro pacienty i lékaře důležitých několik otázek: jak bezpečně blokovat MARCHF8, aniž by bylo narušeno fungování zdravých tkání; jak vybrat skupinu pacientů, kteří z takové terapie nejvíce profitují; a jak sledovat imunologickou odpověď tak, aby byla maximalizována účinnost a omezeny nežádoucí účinky.
Samotná myšlenka „stažení pláště neviditelnosti" z nádoru zapadá do rostoucího trendu v onkologii, kde se místo pouhého ničení nádorových buněk stále více vsází na aktivaci přesného vlastního obranného systému organismu. Pokud se podaří bezpečně přenést výsledky ze zvířecích modelů do léčby lidí, pacienti s rakovinou hlavy a krku spojenou s HPV mohou získat skutečnou, novou šanci na účinnou léčbu v situacích, které dnes vypadají jako slepá ulička.
