Rakovina hlavy a krku spojená s HPV – tichý nárůst případů
Rakovina hlavy a krku vyvolaná virem HPV se stále častěji týká mladších lidí, kteří nikdy nekouřili. Přitom značná část těchto nádorů na dostupnou léčbu vůbec nereaguje. Nový výzkum týmu z Henry Ford Health a Michigan State University naznačuje, že klíčem k jejich zvládnutí může být jediná, přesně vymezená molekula.
V onkologii ORL oblasti tvoří nádory dutiny ústní a hltanu způsobené lidským papilomavirem (HPV) stále větší podíl všech diagnóz. Ve Spojených státech dosáhl počet takových případů úrovně, kterou lékaři přirovnávají k epidemické vlně.
Dříve se nádory v této oblasti spojovaly především s kouřením a konzumací alkoholu. Novou skupinu pacientů tvoří často lidé středního věku bez jakýchkoliv závislostí. Pro mnohé z nich standardní léčba – operace, radioterapie, chemoterapie i moderní imunoterapie – nestačí.
Proč část nádorů imunitní systém prakticky nevidí
Imunitní systém rozpoznává nemocné buňky díky speciálním molekulám na jejich povrchu, tzv. komplexu histokompatibility třídy I (MHC-I). Fungují jako molekulární „poznávací značky", na nichž buňka ukazuje, co se odehrává v jejím nitru.
U rakoviny hlavy a krku spojené s HPV mnoho nádorů tyto molekuly téměř úplně ztrácí. Výsledkem je, že lymfocyty T CD8+ a NK buňky, které normálně hlídkují v organismu a odstraňují podezřelé buňky, procházejí kolem nádoru, jako by se nic nedělo.
Bez MHC-I na povrchu se rakovinné buňky stávají pro imunitní systém něčím jako neviditelným vetřelcem. Imunoterapeutické léky jednoduše nemají na co cílit.
Léky ze skupiny inhibitorů kontrolních bodů, jako jsou protilátky anti-PD-1, dokážou lymfocyty T probudit z útlumu. Pokud však tyto lymfocyty cíl nevidí, celá terapie postrádá smysl. Dosud vědci neměli úplný obraz toho, proč nádory spojené s HPV tak účinně ztrácejí své molekulární „poplašné signály".
MARCHF8 – bílkovina, která pomáhá nádoru se schovat
Ve studii zveřejněné v časopise Proceedings of the National Academy of Sciences mezinárodní tým vedený mikrobiologem a imunologem Dohunem Pyeonem označil viníka: bílkovinu MARCHF8.
Virus HPV přebírá kontrolu nad touto molekulou a využívá ji proti hostiteli. MARCHF8 normálně reguluje množství různých bílkovin na povrchu buňky. Pod vlivem HPV je ale „přeprogramována" tak, aby z buněčné membrány odstraňovala právě MHC-I.
Výsledek je dramatický: povrch nádorové buňky se téměř vyprázdní od signálů, které by mohly přitáhnout lymfocyty T. Nádor získává rysy tzv. „studeného" nádoru – slabě infiltrovaného imunitními buňkami a odolného vůči většině imunoterapeutických strategií.
Co se stane, když MARCHF8 vypneme
Výzkumníci šli o krok dál a genetickými metodami odstranili MARCHF8 v myším modelu s rezistentními nádory spojenými s HPV. Náhle začaly „neviditelné" rakovinné buňky znovu prezentovat MHC-I na svém povrchu.
Po utlumení MARCHF8 zahájil imunitní systém myší intenzivní útok na nádory, které dříve zůstávaly prakticky nedotčeny i přes probíhající terapii.
V mnoha případech se růst nádoru výrazně zpomalil a u části zvířat již nebyla zjištěna žádná rozvinutá léze. To naznačuje, že samotný návrat MHC-I stačí k obnovení schopnosti organismu rozpoznávat a likvidovat rakovinné buňky.
Jak se mění mikroprostředí nádoru po zablokování MARCHF8
Vědci podrobně analyzovali, co se v okolí nádoru děje po manipulaci s MARCHF8. Mikroskopický obraz nádoru se změnil velmi výrazně.
- Do nádoru proudí velké množství lymfocytů T CD8+, tedy „vojáků první linie" zodpovědných za ničení rakovinných buněk.
- Roste počet NK buněk, které útočí na buňky postrádající správné signály tkánové kompatibility.
- Zvyšuje se přítomnost makrofágů, jež přebírají roli „uklízečů" a regulátorů zánětu.
- Klesá podíl buněk s tlumivým účinkem na imunitní odpověď.
Spoluautor studie Mohamed Khalil popisuje tento proces jako silnou aktivaci a příliv efektivních imunitních buněk do oblasti nádoru. Právě z takového obrazu vychází dělení nádorů na „studené" a „horké". Ty druhé jsou na imunoterapii podstatně citlivější, protože mají bohatou imunitní infiltraci ve svém bezprostředním okolí.
Kombinace s imunoterapií anti-PD-1 – slibné výsledky u myší
Nejzajímavější výsledky se objevily tehdy, když tým spojil utlumení MARCHF8 s terapií anti-PD-1. V myším modelu s nádory rezistentními na samotné anti-PD-1 přidání blokády MARCHF8 obraz onemocnění výrazně změnilo.
U tří z devíti myší bylo dosaženo úplné remise, tedy vymizení viditelného nádoru. U ostatních zvířat se rozvoj nádoru podstatně zastavil. Imunologické analýzy prokázaly prudký nárůst cytotoxické aktivity lymfocytů T CD8+ a NK buněk, což potvrzuje, že útočný mechanismus byl úspěšně spuštěn.
Kombinace blokády MARCHF8 s anti-PD-1 způsobuje, že imunologicky inertní nádor se stává intenzivně infiltrovaným a zranitelným vůči útoku lymfocytů.
Podle Qing-Shenga Mi, který vede imunologický program v Henry Ford Cancer Institute, tato pozorování nejen ukazují, že přístup funguje, ale také odhalují přesný mechanismus, jímž se daří „přeprogramovat" komunikaci mezi imunitním systémem a nádorem.
Co to může znamenat pro budoucí pacienty
Další krok pro tým je poměrně jasně nastíněn: je třeba vyvinout lék, který zablokuje MARCHF8 v lidských buňkách. Ideálně takový, který bude možné kombinovat s již existujícími imunoterapeutickými přípravky.
Potenciální přípravek by nemusel sám o sobě nádor ničit. Jeho úkolem by bylo obnovit schopnost imunitního systému rozpoznat nepřítele, čímž by otevřel cestu pro stávající léky – jako jsou protilátky anti-PD-1 nebo jiné inhibitory kontrolních bodů.
| Složka terapie | Role v léčbě HPV+ rakoviny |
|---|---|
| Blokáda MARCHF8 | Obnovuje MHC-I na povrchu nádorových buněk, odstraňuje „plášť neviditelnosti". |
| Imunoterapie anti-PD-1 | Aktivuje lymfocyty T, které opět vidí cíl a mohou jej napadnout. |
| NK buňky a makrofágy | Podporují lymfocyty T při ničení nádoru a uklízení zánětlivého ložiska. |
Příjemci takové terapie by byli především pacienti, u nichž standardní metody selhaly – osoby s HPV-dependentními nádory nereagujícími na radioterapii, klasickou chemoterapii ani na samotné inhibitory PD-1.
HPV, očkování a prevence – širší kontext výzkumu
Přestože popisované práce se soustředí na léčbu pokročilé rakoviny, nelze opomenout širší kontext prevence HPV infekce. Tento virus způsobuje nejen rakovinu děložního čípku, ale také část nádorů konečníku, penisu a hlavy a krku.
V České republice nadále probíhá rozšiřování očkovacího programu proti HPV. Pro dospívající – jak dívky, tak chlapce – může toto očkování výrazně snížit riziko rozvoje nádorů v dospělém věku. U osob již infikovaných vakcína existující onemocnění neléčí, avšak omezení šíření viru v populaci postupně snižuje počet nových případů rakoviny.
Zároveň roste význam pravidelných stomatologických a ORL kontrol. Dlouhotrvající chrapot, potíže s polykáním, uzliny na krku nebo změny v dutině ústní, které se nehojí po dobu několika týdnů, vyžadují neodkladnou konzultaci. Včas odhalená rakovina hlavy a krku dává výrazně větší naději na vyléčení a méně mutilující léčbu.
Na co se zaměřit v nadcházejících letech
Pokud výzkum inhibitorů MARCHF8 vstoupí do fáze klinických studií, lze očekávat nové kombinace léků pro onkologické pacienty. S největší pravděpodobností půjde o kombinované terapie, v nichž se blokáda MARCHF8 stane jedním z prvků rozsáhlejší skládačky – vedle imunoterapie, radioterapie či chirurgických zákroků.
V praxi bude pro pacienty i lékaře důležitých několik otázek: jak bezpečně blokovat MARCHF8, aniž by se narušilo fungování zdravých tkání; jak vybrat skupinu pacientů, kteří z takové terapie nejvíce profitují; a jak sledovat imunologickou odpověď tak, aby se maximalizovala účinnost a minimalizovaly nežádoucí účinky.
Samotná myšlenka „strhávání pláště neviditelnosti" z nádoru zapadá do rostoucího trendu v onkologii, kde se místo pouhého ničení nádorových buněk stále více sází na aktivaci přesného, vlastního obranného systému organismu. Pokud se podaří tyto výsledky ze zvířecích modelů bezpečně převést do léčby lidí, pacienti s rakovinou hlavy a krku spojenou s HPV mohou získat reálnou, novou šanci na účinnou léčbu v situacích, které dnes vypadají beznadějně.
