Rakovina hlavy a krku spojená s HPV – tiché narůstání případů
V onkologii se čím dál větší část nádorů dutiny ústní a hltanu ukazuje jako důsledek infekce virem lidského papilomatu, tedy HPV. Ve Spojených státech dosáhl počet takovýchto diagnóz úrovně, kterou lékaři přirovnávají k epidemické vlně.
Dříve se nádory v této oblasti spojovaly především s kouřením a alkoholem. Nová skupina pacientů jsou ale často lidé středního věku bez jakýchkoli závislostí. Standardní léčba – operace, radioterapie, chemoterapie ani moderní imunoterapie – u mnohých z nich nestačí.
Rakovina hlavy a krku vyvolaná virem HPV postihuje stále častěji mladší lidi, kteří nikdy nekouřili. Značná část nádorů přitom nereaguje na dostupné terapie.
Nový výzkum týmu z Henry Ford Health a Michigan State University naznačuje, že klíčem k zvládnutí těchto obzvlášť odolných nádorů může být jediná, přesně definovaná molekula. Její zablokování způsobí, že nádor přestane být pro imunitní systém neviditelný a stane se citlivým na imunoterapii.
Proč část nádorů imunitní systém prakticky nevidí
Imunitní systém rozeznává poškozené buňky díky speciálním molekulám na jejich povrchu – tzv. hlavnímu histokompatibilnímu komplexu třídy I (MHC-I). Fungují jako molekulární „poznávací značky", na nichž buňka ukazuje, co se odehrává v jejím nitru.
U rakoviny hlavy a krku spojené s HPV mnoho nádorů tyto molekuly téměř úplně ztrácí. Výsledkem je, že lymfocyty T CD8+ a buňky NK, které normálně tělo hlídkují a odstraňují podezřelé buňky, procházejí kolem nádoru, jako by se nic nedělo.
Bez MHC-I na svém povrchu se nádorové buňky stávají pro imunitu něčím jako neviditelným vetřelcem. Imunoterapeutické léky nemají na co „zamířit".
Léky ze skupiny inhibitorů kontrolních bodů, jako jsou protilátky anti-PD-1, dokážou lymfocyty T probudit z nečinnosti. Pokud však tyto lymfocyty nevidí cíl, celá terapie postrádá smysl. Vědci dosud neměli úplný obraz toho, proč nádory spojené s HPV tak účinně ztrácejí své molekulární „poplašné signály".
MARCHF8 – bílkovina, která pomáhá rakovině se skrýt
V práci zveřejněné v časopise Proceedings of the National Academy of Sciences mezinárodní tým vedený mikrobiologem a imunologem Dohunem Pyeonem označuje viníka: bílkovinu MARCHF8.
Virus HPV přebírá kontrolu nad touto molekulou a využívá ji proti hostiteli. MARCHF8 za normálních okolností reguluje množství různých bílkovin na povrchu buňky. Pod vlivem HPV je však „přeprogramována" tak, aby z buněčné membrány odstraňovala právě MHC-I.
Výsledek je dramatický: povrch nádorové buňky se prakticky vyprázdní od signálů, které by mohly přitáhnout lymfocyty T. Nádor získává vlastnosti tzv. „studeného" nádoru – slabě pronikaného imunitními buňkami a odolného vůči většině imunoterapeutických strategií.
Co se stane, když MARCHF8 vypneme
Vědci šli o krok dále a pomocí genetických metod odstranili MARCHF8 v myším modelu s odolnými nádory spojenými s HPV. Najednou začaly „neviditelné" nádorové buňky znovu prezentovat MHC-I na svém povrchu.
Po utlumení MARCHF8 zahájil imunitní systém myší intenzivní útok na nádory, které dříve zůstávaly navzdory léčbě prakticky nedotčeny.
V mnoha případech se růst nádoru výrazně zpomalil a u části zvířat nebylo pokročilé postižení vůbec zjištěno. To naznačuje, že samotný návrat MHC-I stačí k obnovení schopnosti organismu rozpoznávat a ničit nádorové buňky.
Jak se mění mikroprostředí nádoru po zablokování MARCHF8
Vědci podrobně analyzovali, co se děje v okolí nádoru po manipulaci s MARCHF8. Ukázalo se, že mikroskopický obraz nádoru se mění velmi výrazně.
- Do nádoru proudí velké množství lymfocytů T CD8+, tedy „vojáků první linie" odpovědných za ničení nádorových buněk.
- Zvyšuje se počet buněk NK, které útočí na buňky postrádající správné signály tkáňové slučitelnosti.
- Roste přítomnost makrofágů, jež přebírají roli „uklízečů" a regulátorů zánětu.
- Klesá podíl buněk s potlačujícím účinkem na imunitní odpověď.
Mohamed Khalil, spoluautor práce, popisuje tento proces jako silnou aktivaci a příliv účinných imunitních buněk do oblasti nádoru. Právě z takového obrazu vychází rozdělení na nádory „studené" a „horké". Ty druhé jsou mnohem citlivější na imunoterapii, protože mají bohatý „krajobraz" imunitních buněk ve svém okolí.
Kombinace s imunoterapií anti-PD-1 – slibné výsledky u myší
Nejzajímavější výsledky se objevily, když tým spojil utlumení MARCHF8 s terapií anti-PD-1. V myším modelu s rakovinou odolnou vůči samotné anti-PD-1 terapii přidání blokády MARCHF8 výrazně změnilo průběh onemocnění.
U tří z devíti myší bylo dosaženo úplné remise, tedy vymizení viditelného nádoru. U zbývajících zvířat se vývoj nádoru podstatně zastavil. Imunologické analýzy prokázaly prudký nárůst cytotoxické aktivity lymfocytů T CD8+ a buněk NK, což potvrzuje, že mechanismus útoku byl úspěšně spuštěn.
Kombinace blokády MARCHF8 s anti-PD-1 způsobuje, že se nádor z imunologicky lhostejného stává intenzivně infiltrovaným a zranitelným vůči úderu lymfocytů.
Podle Qing-Shenga Mi, který vede imunologický program v Henry Ford Cancer Institute, tato pozorování ukazují nejen to, že přístup funguje, ale také odhalují přesný způsob, jakým se daří „přeprogramovat" komunikaci mezi imunitním systémem a nádorem.
Co to může znamenat pro budoucí pacienty
Další krok pro tým je poměrně jasně nastíněn: je třeba vyvinout lék, který zablokuje MARCHF8 v lidských buňkách. Ideálně takový, který bude možné kombinovat s již existujícími imunologickými terapiemi.
Potenciální přípravek by sám o sobě nemusel nádor ničit. Jeho úkolem by bylo obnovit schopnost imunitního systému rozpoznat nepřítele – a tím otevřít cestu pro již dostupné léky, jako jsou protilátky anti-PD-1 nebo jiné inhibitory kontrolních bodů.
| Prvek terapie | Role v léčbě HPV+ rakoviny |
|---|---|
| Blokáda MARCHF8 | Obnovuje MHC-I na povrchu nádorových buněk, odstraňuje „plášť neviditelnosti". |
| Imunoterapie anti-PD-1 | Aktivuje lymfocyty T, které opět vidí cíl a mohou ho napadnout. |
| Buňky NK a makrofágy | Podporují lymfocyty T při ničení nádoru a odstraňování zánětlivého ložiska. |
Příjemci takové terapie by byli především pacienti, u nichž standardní metody selhaly. Jde o osoby s HPV-dependentními nádory, které nereagují na radioterapii, klasickou chemoterapii ani na samotné inhibitory PD-1.
HPV, očkování a prevence – širší kontext výzkumu
Ačkoli popisovaný výzkum se soustředí na léčbu pokročilé rakoviny, nelze opominout širší kontext spojený s prevencí HPV infekce. Tento virus je zodpovědný nejen za rakovinu děložního čípku, ale také za část nádorů konečníku, penisu a hlavy a krku.
V Česku stále probíhá rozšiřování programu očkování proti HPV. Pro dospívající – jak dívky, tak chlapce – může taková vakcinace výrazně snížit riziko vzniku nádorů v dospělém životě. U osob již infikovaných vakcína stávající onemocnění nevyléčí, avšak omezení šíření viru v populaci postupně snižuje počet nových případů rakoviny.
Zároveň roste důležitost pravidelných stomatologických a ORL kontrol. Přetrvávající chrapot, potíže s polykáním, uzlíky na krku či změny v dutině ústní, které se nehojí po několik týdnů, vyžadují okamžitou konzultaci s lékařem. Rakovina hlavy a krku zachycená v časném stadiu nabízí výrazně lepší vyhlídky na vyléčení a méně mutilující léčbu.
Na co se zaměřit v nadcházejících letech
Pokud výzkum inhibitorů MARCHF8 vstoupí do fáze klinických studií, lze očekávat nové kombinace léků pro onkologické pacienty. Nejspíše půjde o kombinované terapie, v nichž se blokáda MARCHF8 stane jedním z článků většího řetězce – vedle imunoterapie, radioterapie či chirurgických zákroků.
V praxi bude pro pacienty i lékaře klíčových několik otázek: jak bezpečně blokovat MARCHF8, aniž by se narušilo fungování zdravých tkání; jak vybrat skupinu pacientů, kteří z takové terapie nejvíce profitují; a jak sledovat imunologickou odpověď tak, aby se maximalizovala účinnost a minimalizovaly nežádoucí účinky.
Samotná myšlenka „stahování pláště neviditelnosti" z nádoru zapadá do rostoucího trendu v onkologii, kde se místo pouhého ničení nádorových buněk stále více sází na spuštění přesného vlastního obranného systému organismu. Pokud se podaří tyto výsledky ze zvířecích modelů bezpečně převést do lidské terapie, pacienti s rakovinou hlavy a krku spojenou s HPV mohou získat skutečnou novou šanci na účinnou léčbu v situacích, které dnes vypadají jako beznadějné.
