Rakovina hlavy a krku spojená s HPV – tiché šíření nemoci
Nádory dutiny ústní a hltanu způsobené virem lidského papilomatu – HPV – tvoří stále větší podíl případů v onkologické praxi. Ve Spojených státech dosahuje počet takových diagnóz úrovně, kterou lékaři přirovnávají k vlně epidemie.
Dříve se nádory této oblasti spojovaly především s kouřením a nadměrnou konzumací alkoholu. Dnes se mezi pacienty stále častěji objevují lidé středního věku bez jakýchkoliv závislostí. Mnohým z nich nestačí standardní léčba – operace, radioterapie, chemoterapie ani moderní imunoterapie.
Proč imunitní systém část nádorů prostě nevidí
Imunitní systém odhaluje nemocné buňky díky speciálním molekulám na jejich povrchu – takzvanému hlavnímu histokompatibilnímu komplexu třídy I (MHC-I). Fungují jako molekulární „poznávací značky", na nichž buňka ukazuje okolí, co se děje uvnitř ní.
U rakoviny hlavy a krku spojené s HPV mnoho nádorů tyto molekuly téměř úplně ztrácí. Výsledkem je, že lymfocyty T CD8+ a NK buňky, které normálně procházejí celým tělem a odstraňují podezřelé buňky, nádor jednoduše přejdou, jako by tam nic nebylo.
Bez MHC-I na svém povrchu se nádorové buňky stávají pro imunitní systém něčím jako neviditelným vetřelcem. Imunoterapeutické léky nemají na co zacílit.
Léky ze skupiny inhibitorů kontrolních bodů, například protilátky anti-PD-1, dokážou probudit lymfocyty T z útlumu. Jenže pokud tyto lymfocyty svůj cíl nevidí, celá terapie ztrácí smysl. Dosud vědci neměli úplný obraz toho, proč nádory spojené s HPV tak účinně skrývají své molekulární „poplašné signály".
MARCHF8 – bílkovina, která pomáhá rakovině se skrýt
V práci zveřejněné v časopise Proceedings of the National Academy of Sciences identifikoval mezinárodní tým vedený mikrobiologem a imunologem Dohunem Pyeonem viníka: bílkovinu MARCHF8.
Virus HPV přebírá kontrolu nad touto molekulou a obrací ji proti hostiteli. MARCHF8 za normálních okolností reguluje množství různých bílkovin na buněčném povrchu. Pod vlivem HPV je přeprogramována tak, aby z buněčné membrány odstraňovala právě molekuly MHC-I.
Výsledek je dramatický: povrch nádorové buňky se prakticky vyprázdní od signálů, které by mohly přitáhnout lymfocyty T. Nádor získává vlastnosti tzv. „studeného" nádoru – chudě infiltrovaného imunitními buňkami a odolného vůči většině imunoterapeutických přístupů.
Co se stane, když MARCHF8 vypneme
Vědci šli o krok dál a pomocí genetických metod odstranili MARCHF8 v myším modelu s rezistentními nádory spojenými s HPV. Náhle začaly „neviditelné" nádorové buňky opět prezentovat MHC-I na svém povrchu.
Po utlumení MARCHF8 zahájil imunitní systém myší intenzivní útok na nádory, které dříve zůstávaly prakticky nedotčeny i přes probíhající léčbu.
V mnoha případech se růst nádoru výrazně zpomalil a u části zvířat nebyly pokročilé změny vůbec detekovány. To naznačuje, že samotný návrat MHC-I stačí k obnovení schopnosti organismu rozpoznávat a likvidovat nádorové buňky.
Jak se mění mikroprostředí nádoru po zablokování MARCHF8
Výzkumníci podrobně analyzovali, co se děje v okolí nádoru po manipulaci s MARCHF8. Ukázalo se, že mikroskopický obraz nádoru se mění velmi výrazně.
- Do nádoru proudí velké množství lymfocytů T CD8+, tedy „vojáků první linie" zodpovědných za ničení nádorových buněk.
- Roste počet NK buněk, které útočí na buňky postrádající správné signály histokompatibility.
- Zvyšuje se přítomnost makrofágů, kteří přebírají roli „uklizečů" a regulátorů zánětu.
- Klesá podíl buněk potlačujících imunitní odpověď.
Spoluautor studie Mohamed Khalil popisuje tento proces jako silné aktivační poburcování a masivní příliv imunitních buněk do oblasti nádoru. Právě z tohoto obrazu vychází rozdělení nádorů na „studené" a „horké". Ty druhé jsou mnohem citlivější na imunoterapii, protože disponují bohatým imunitním „krajinným zázemím" ve svém okolí.
Kombinace s imunoterapií anti-PD-1 – slibné výsledky u myší
Nejzajímavější výsledky se objevily, když tým spojil utlumení MARCHF8 s léčbou anti-PD-1. V myším modelu s rakovinou rezistentní na samotné anti-PD-1 přidání blokády MARCHF8 obraz onemocnění výrazně změnilo.
Tři z devíti myší dosáhly úplné remise – tedy stavu bez viditelného nádoru. U zbývajících zvířat se vývoj nádoru významně zastavil. Imunologické analýzy prokázaly prudký nárůst cytotoxické aktivity lymfocytů T CD8+ a NK buněk, což potvrzuje, že mechanismus útoku byl úspěšně spuštěn.
Kombinace blokády MARCHF8 s anti-PD-1 promění imunologicky inertní nádor v intenzivně infiltrovaný útvar, zranitelný vůči lymfocytárnímu úderu.
Podle Qing-Shenga Mi, vedoucího programu imunologie v Henry Ford Cancer Institute, tato pozorování nejen potvrzují funkčnost přístupu, ale také odhalují přesný mechanismus, jakým se daří „přeprogramovat" komunikaci mezi imunitním systémem a nádorem.
Co to může znamenat pro budoucí pacienty
Dalším krokem pro výzkumný tým je vývoj léku, který by blokoval MARCHF8 v lidských buňkách – ideálně takového, jenž půjde kombinovat s již existujícími imunoterapeutickými přípravky.
Potenciální lék by nemusel sám o sobě nádor ničit. Jeho úkolem by bylo obnovit schopnost imunitního systému rozpoznat nepřítele, čímž by otevřel cestu pro stávající léky, jako jsou protilátky anti-PD-1 nebo jiné inhibitory kontrolních bodů.
| Prvek terapie | Role v léčbě HPV+ rakoviny |
|---|---|
| Blokáda MARCHF8 | Obnovuje MHC-I na povrchu nádorových buněk, odstraňuje „plášť neviditelnosti". |
| Imunoterapie anti-PD-1 | Aktivuje lymfocyty T, které opět vidí svůj cíl a mohou ho napadnout. |
| NK buňky a makrofágy | Podporují lymfocyty T při ničení nádoru a úklidu zánětlivého ložiska. |
Hlavními adresáty takové terapie by byli především pacienti, u nichž standardní metody selhaly – tedy lidé s HPV-dependentními nádory, kteří nereagují na radioterapii, klasickou chemoterapii ani na samotné inhibitory PD-1.
HPV, očkování a prevence – širší kontext výzkumu
Přestože popsané výzkumy se zaměřují na léčbu pokročilé rakoviny, nelze přehlédnout širší kontext prevence HPV infekce. Tento virus způsobuje nejen rakovinu děložního hrdla, ale také část nádorů konečníku, penisu a hlavy a krku.
V Česku stále probíhá rozšiřování programu očkování proti HPV. Pro dospívající – dívky i chlapce – může toto očkování výrazně snížit riziko vzniku nádorových onemocnění v dospělosti. U osob již nakažených vakcína existující onemocnění neléčí, avšak omezení cirkulace viru v populaci postupně snižuje počet nových případů rakoviny.
Zároveň roste význam pravidelných stomatologických a otorinolaryngologických kontrol. Přetrvávající chrapot, potíže s polykáním, bulky na krku nebo změny v dutině ústní, které se nehojí po dobu několika týdnů, vyžadují okamžitou konzultaci s lékařem. Rakovina hlavy a krku zachycená v časném stádiu dává výrazně větší naději na vyléčení a méně zmrzačující léčbu.
Na co se zaměřit v nadcházejících letech
Pokud výzkum inhibitorů MARCHF8 vstoupí do fáze klinických hodnocení, lze očekávat nové lékové kombinace pro onkologické pacienty. Nejspíše půjde o kombinované terapie, v nichž se blokáda MARCHF8 stane jedním z dílků většé skládačky – vedle imunoterapie, radioterapie či chirurgických zákroků.
V praxi bude pro pacienty i lékaře klíčových několik otázek: jak bezpečně blokovat MARCHF8, aniž by bylo narušeno fungování zdravých tkání; jak vybrat skupinu pacientů, kteří z takové terapie nejvíce profitují; a jak sledovat imunologickou odpověď tak, aby byla maximalizována účinnost a omezeny nežádoucí účinky.
Samotná myšlenka „stahování pláště neviditelnosti" z nádoru zapadá do rostoucího trendu v onkologii, kde se místo pouhého ničení nádorových buněk stále více sází na aktivaci přesného, vlastního obranného systému organismu. Pokud se podaří bezpečně převést tyto výsledky ze zvířecích modelů do lidské terapie, mohou pacienti s rakovinou hlavy a krku spojenou s HPV získat reálnou novou šanci na účinnou léčbu v situacích, které dnes vypadají jako slepá ulička.
