Rakovina hlavy a krku spojená s HPV – tichý nárůst případů
Nádory ústní dutiny a hltanu způsobené virem lidského papilomaviru, tedy HPV, tvoří v onkologii stále větší podíl nových diagnóz. Ve Spojených státech dosahuje jejich počet úrovně, kterou lékaři přirovnávají k epidemické vlně.
Dříve se tyto nádory spojovaly především s kouřením a nadměrnou konzumací alkoholu. Nová skupina pacientů je však zcela jiná – jde často o osoby středního věku bez jakýchkoliv návykových rizikových faktorů. U mnoha z nich standardní léčba, ať už operace, radioterapie, chemoterapie nebo moderní imunoterapie, nestačí.
Proč část nádorů imunitní systém prakticky nevidí
Imunitní systém odhaluje nemocné buňky pomocí speciálních molekul na jejich povrchu. Jde o tzv. komplex histokompatibility třídy I (MHC-I). Fungují jako molekulární „poznávací značky", prostřednictvím nichž buňka ukazuje, co se děje v jejím nitru.
U rakoviny hlavy a krku spojené s HPV tyto molekuly na povrchu nádorových buněk z velké části chybí. Výsledkem je, že lymfocyty T CD8+ a buňky NK, které normálně hlídkují v těle a odstraňují podezřelé buňky, procházejí kolem nádoru, jako by tam vůbec nic nebylo.
Bez MHC-I na povrchu se rakovinné buňky stávají pro imunitní systém jakýmsi neviditelným vetřelcem. Léky imunoterapie nemají na co cílit.
Léky ze skupiny inhibitorů kontrolních bodů, jako jsou protilátky anti-PD-1, dokážou „probudit" lymfocyty T z útlumu. Pokud ale tyto lymfocyty nevidí svůj cíl, celá léčba ztrácí smysl. Dosud vědci neměli úplný obraz toho, proč právě nádory spojené s HPV tak účinně ztrácejí své molekulární varovné signály.
MARCHF8 – protein, který pomáhá nádoru se skrývat
V práci zveřejněné v časopise Proceedings of the National Academy of Sciences mezinárodní tým vedený mikrobiologem a imunologem Dohunem Pyeonem označil viníka: protein MARCHF8.
Virus HPV přebírá kontrolu nad touto molekulou a obrací ji proti svému hostiteli. MARCHF8 běžně reguluje množství různých proteinů na povrchu buňky. Pod vlivem HPV je však „přeprogramován" tak, aby odstraňoval z buněčné membrány právě MHC-I.
Důsledek je dramatický: povrch nádorové buňky se prakticky vylidní od signálů, které by mohly přilákat lymfocyty T. Nádor získává charakter tzv. „studeného" nádoru – jen slabě infiltrovaného imunitními buňkami a odolného vůči většině imunoterapeutických strategií.
Co se stane, když MARCHF8 vypneme
Výzkumníci šli ještě dál a genetickými metodami odstranili MARCHF8 v myším modelu s rezistentními nádory spojenými s HPV. Najednou „neviditelné" rakovinné buňky začaly znovu prezentovat MHC-I na svém povrchu.
Po utlumení MARCHF8 zahájil imunitní systém myší intenzivní útok na nádory, které dříve zůstávaly navzdory léčbě prakticky nedotčeny.
V mnoha případech se růst nádoru výrazně zpomalil a u části zvířat se rozvinutá změna již nedala detekovat. To naznačuje, že samotný návrat MHC-I stačí k tomu, aby se obnovila schopnost organismu rozpoznávat a ničit rakovinné buňky.
Jak se mění mikroprostředí nádoru po zablokování MARCHF8
Výzkumníci pečlivě analyzovali, co se odehrává v okolí nádoru po manipulaci s MARCHF8. Ukázalo se, že mikroskopický obraz nádoru se mění velmi výrazně.
- Do nádoru přitékají lymfocyty T CD8+, tedy „vojáci první linie" zodpovědní za ničení rakovinných buněk.
- Zvyšuje se počet buněk NK, které napadají buňky postrádající správné signály histokompatibility.
- Roste přítomnost makrofágů, jež přebírají roli „uklízečů" a regulátorů zánětu.
- Klesá podíl buněk, které potlačují imunitní odpověď.
Mohamed Khalil, spoluautor studie, popisuje tento proces jako silnou aktivaci a příliv imunitních buněk do oblasti nádoru. Právě z takového obrazu vychází dělení nádorů na „studené" a „horké". Ty druhé jsou mnohem citlivější na imunoterapii, protože mají bohaté imunitní prostředí ve svém okolí.
Kombinace s imunoterapií anti-PD-1 – slibné výsledky u myší
Nejzajímavější výsledky se objevily tehdy, když tým spojil utlumení MARCHF8 s terapií anti-PD-1. V myším modelu s nádorem odolným vůči samotné anti-PD-1 léčbě přidání blokády MARCHF8 obraz onemocnění výrazně změnilo.
U tří z devíti myší bylo dosaženo úplné remise, tedy vymizení viditelného nádoru. U zbývajících zvířat se vývoj nádoru podstatně zpomalil. Imunologické analýzy prokázaly prudký nárůst cytotoxické aktivity lymfocytů T CD8+ a buněk NK, což potvrzuje, že útočný mechanismus byl úspěšně spuštěn.
Kombinace blokády MARCHF8 s anti-PD-1 způsobuje, že nádor z imunologicky chladného prostoru se stává intenzivně infiltrovaným a zranitelným vůči útoku lymfocytů.
Podle vedoucího programu imunologie v Onkologickém institutu Henryho Forda Qing-Sheng Mi tato pozorování nejen ukazují, že přístup funguje, ale také odhalují přesný mechanismus, jakým se daří „přeprogramovat" komunikaci mezi imunitním systémem a nádorem.
Co to může znamenat pro budoucí pacienty
Další krok pro výzkumný tým je poměrně jasně načrtnut: je třeba vyvinout lék, který zablokuje MARCHF8 v lidských buňkách. Ideálně takový, který půjde kombinovat s již existujícími imunoterapeutickými léčbami.
Potenciální přípravek by sám o sobě nemusel nádor ničit. Jeho úkolem by bylo obnovit schopnost imunitního systému rozpoznávat nepřítele, čímž by otevřel cestu pro stávající léky, jako jsou protilátky anti-PD-1 nebo jiné inhibitory kontrolních bodů.
| Prvek terapie | Role v léčbě HPV+ rakoviny |
|---|---|
| Blokáda MARCHF8 | Obnovuje MHC-I na povrchu nádorových buněk, odstraňuje „plášť neviditelnosti". |
| Imunoterapie anti-PD-1 | Aktivuje lymfocyty T, které opět vidí cíl a mohou ho napadnout. |
| Buňky NK a makrofágy | Podporují lymfocyty T při ničení nádoru a regulaci zánětlivého ložiska. |
Příjemci takové terapie by byli především pacienti, u nichž standardní metody selhaly. Jde o osoby s HPV-dependentními nádory, které nereagují na radioterapii, klasickou chemoterapii ani na samotné inhibitory PD-1.
HPV, očkování a prevence – širší kontext výzkumu
Ačkoliv popsané výzkumy se zaměřují na léčbu pokročilé rakoviny, nelze přehlédnout širší kontext prevence HPV infekce. Tento virus je zodpovědný nejen za rakovinu děložního čípku, ale také za část nádorů konečníku, penisu a hlavy a krku.
Očkování proti HPV, dostupné jak pro dívky, tak pro chlapce, může výrazně snížit riziko vzniku nádorů v dospělém věku. Pro osoby již infikované sice vakcína existující onemocnění neléčí, ale omezení cirkulace viru v populaci postupně snižuje počet nových případů rakoviny.
Zároveň roste důležitost pravidelných stomatologických a ORL kontrol. Přetrvávající chrapot, potíže s polykáním, uzliny na krku nebo změny v ústní dutině, které se nehojí několik týdnů, vyžadují urychlenou konzultaci s lékařem. Rakovina hlavy a krku zachycená včas dává podstatně větší šance na vyléčení a méně zmrzačující léčbu.
Na co se zaměřit v nadcházejících letech
Pokud výzkum inhibitorů MARCHF8 vstoupí do fáze klinických studií, lze očekávat nové kombinace léků pro onkologické pacienty. Nejpravděpodobněji půjde o kombinované terapie, v nichž se blokáda MARCHF8 stane jedním z prvků většího terapeutického puzzle – vedle imunoterapie, radioterapie nebo chirurgických zákroků.
V praxi bude pro pacienty i lékaře klíčových několik otázek: jak bezpečně blokovat MARCHF8, aniž by se narušilo fungování zdravých tkání; jak vybrat skupinu pacientů, kteří z takové terapie nejvíce profitují; a jak monitorovat imunitní odpověď tak, aby byla účinnost maximální a nežádoucí účinky co nejmenší.
Samotná myšlenka „strhávání pláště neviditelnosti" z nádoru zapadá do rostoucího trendu v onkologii, kde se místo pouhého ničení nádorových buněk stále více sází na aktivaci přesného vlastního obranného systému organismu. Pokud se podaří bezpečně přenést tyto výsledky ze zvířecích modelů na léčbu lidí, pacienti s rakovinou hlavy a krku spojenou s HPV mohou získat reálnou, novou šanci na účinnou léčbu v situacích, které dnes vypadají bez východiska.
