Nová generace terapie CAR-T: továrna na lék přímo uvnitř těla
Genetici z USA představili terapii, která jedinou injekcí přemění vlastní imunitní systém pacienta v přesnou zbraň proti nádorům.
Zatím metoda funguje pouze u myší, ale výsledky jsou působivé i pro zkušené onkology. Vědci tvrdí, že pokud se ji podaří převést na lidi, mohlo by se léčení mnoha druhů rakoviny stát rychlejším, levnějším a dostupným nejen v několika špičkových centrech, ale i v běžných nemocnicích.
Terapie CAR-T nové generace: továrna na lék uvnitř organismu
Terapie CAR-T je již několik let považována za jednu z nejslibnějších metod boje s nádory krve. Lékaři odebírají pacientovi lymfocyty T, geneticky je upraví ve specializované laboratoři a pak je vrátí zpět. Takto „přeprogramované" buňky dokážou rozpoznávat a ničit nádorové buňky s pozoruhodnou přesností.
Problém spočívá v tom, že celý proces je mimořádně drahý a zdlouhavý. V USA přijde léčba jednoho pacienta až na 400–500 tisíc dolarů a od odběru krve po podání hotových buněk uplynou celé týdny. Pacient navíc musí podstoupit chemoterapii připravující kostní dřeň a terapii nabízí pouze hrstka vysoce specializovaných pracovišť.
Tým Justina Eyquema z Kalifornské univerzity v San Franciscu navrhl zcela odlišný přístup. Místo vyjímání imunitních buněk z těla je upravuje přímo v organismu pacienta pomocí jediné injekce obsahující dvě speciálně navržené částice.
Organismus myší se v praxi stal vlastní továrnou na pokročilou terapii CAR-T – bez odběru buněk a bez práce v drahých laboratořích.
Jak funguje tato „dvoucásticová" injekce
Nová technika spojuje dvě průlomové technologie: editaci genů CRISPR-Cas9 a klasický koncept receptoru CAR. Vše se dostává do krevního oběhu v podobě jediné nitrožilně podávané terapie.
- První částice přenáší systém CRISPR-Cas9. Je navržena tak, aby rozpoznávala a cílila na lymfocyty T cirkulující v krvi. Po proniknutí do buňky spustí přesné „přestřižení" v konkrétním místě genomu.
- Druhá částice dodává genetický materiál s instrukcí pro sestavení receptoru CAR, který je naprogramován k rozpoznávání nádorových buněk.
V praxi to vypadá takto: CRISPR připraví ideální místo v DNA lymfocytu T a dodaný gen CAR se „vloží" přesně tam, kde vědci plánovali. Imunitní buňka získá novou funkci a začne lovit rakovinu.
Leukémie u myší mizí za méně než dva týdny
Když vědci terapii otestovali na myších s leukémií, výsledek překvapil i je samotné. Jedna terapeutická dávka stačila k tomu, aby u téměř všech zvířat vymizely jakékoli detekovatelné stopy nemoci během necelých dvou týdnů.
Jediná injekce přeprogramovala imunitní systém myší tak účinně, že stopy leukémie přestaly být detekovatelné během několika málo dní.
Nová metoda si poradila nejen s leukémií. Účinně zasáhla také mnohočetný myelom, tedy další závažný nádor krve. To je důležitý signál, že tato strategie může fungovat u více než jednoho typu hematologického onemocnění.
První náznaky účinnosti i u solidních nádorů
Skutečným překvapením však byly výsledky u méně diskutovaného, ale obtížně léčitelného nádoru – sarkomů, tedy nádorů pocházejících z měkkých tkání nebo kostí. Klasické terapie CAR-T si s nimi obvykle neporadí, protože solidní nádory mají silné obranné mechanismy blokující imunitní buňky.
V případě nové terapie vědci zaznamenali zmenšení těchto nádorů u myší. V některých orgánech tvořily buňky CAR-T vzniklé přímo v organismu až 40 procent všech buněk imunitního systému. To znamená, že organismus dokázal vytvořit poměrně velkou „armádu" modifikovaných lymfocytů bez pomoci laboratoře.
Přesný zásah do DNA má omezit nežádoucí účinky
V současně používaných terapiích CAR-T se gen zodpovědný za protinádorový receptor vkládá do genomu buněk náhodně. Statisticky to většinou dopadne dobře, ale ve vzácných případech může spustit nekontrolované dělení buněk a vést ke vzniku nového, sekundárního nádoru.
Nová metoda má tuto slabinu odstranit. Díky CRISPR-Cas9 probíhá integrace genu CAR na předem naplánovaném místě genomu. Vědci tato místa vybírají tak, aby byla nezbytná pro fungování lymfocytu T, ale zároveň bezpečná z hlediska rizika nádorové transformace.
Přesné vložení genu CAR do jediného, pečlivě zvoleného místa genomu má prakticky vyloučit riziko náhodných mutací vedoucích k dalšímu nádoru.
Zajímavé je, že buňky upravené přímo v organismu se chovaly – jak zdůrazňuje Eyquem – dokonce lépe než ty, které vznikají v laboratoři. Může to být způsobeno tím, že nebyly vyjmuty z těla, nevystavily se umělým podmínkám kultivace a neprocházely několikatýdenními manipulacemi.
Šance pro menší nemocnice a nižší náklady
Popis výzkumu byl publikován v prestižním časopise Nature dne 18. března. Na projektu se podíleli vědci z UCSF, Gladstone Institutes, Univerzity Duke a Innovative Genomics Institute – spoluzaložené Jennifer Doudnou, nositelkou Nobelovy ceny za práci na technologii CRISPR.
Tým již založil společnost Azalea Therapeutics, jejímž úkolem bude dovést technologii ke klinickým zkouškám na lidech. To je teprve začátek dlouhé cesty: před vědci leží roky testování bezpečnosti a účinnosti v různých skupinách pacientů.
Pokud by se výsledky ze zvířecích modelů potvrdily alespoň částečně u lidí, praktické důsledky by mohly být velmi výrazné:
| Aspekt terapie | Současné CAR-T | Nová metoda in vivo |
|---|---|---|
| Doba přípravy | týdny laboratorní práce | jediná injekce |
| Náklady na pacienta | stovky tisíc dolarů | šance na výrazné snížení |
| Dostupnost | několik specializovaných center | potenciálně i regionální nemocnice |
| Použití u solidních nádorů | obvykle neúčinné | první slibné výsledky u myší |
Eyquem odhaduje, že zjednodušení celého postupu na jedinou injekci by mohlo otevřít dveře širšímu nasazení. Místo odesílání pacienta do několika referenčních center v zemi by některé terapie mohly být dostupné blíže domovu nemocného.
Co vlastně jsou terapie CAR-T a CRISPR?
Pro mnoho pacientů znějí zkratky CAR-T nebo CRISPR jako z vědeckofantastického filmu. Ve skutečnosti popisují velmi konkrétní nástroje.
- CAR-T je terapie, při níž jsou lymfocyty T vybaveny umělým receptorem (CAR), který rozpoznává určitý „identifikátor" na povrchu nádorové buňky. Jakmile imunitní buňka takový identifikátor nalezne, spustí útok.
- CRISPR-Cas9 jsou precizní „nůžky" na DNA. Umožňují přestřihnout genetický materiál na konkrétním místě a vložit nový úsek nebo něco odstranit. Za vývoj této technologie byla udělena Nobelova cena.
Nová terapie tedy spojuje obě koncepce: CRISPR „otevře" DNA ve správném bodě a gen CAR vstoupí na jeho místo jako dílky dobře padnoucí skládačky.
Proč bude cesta k pacientovi ještě dlouhá
Navzdory působivým datům z pokusů na myších je třeba zachovat značnou opatrnost. Lidský organismus je složitější a dávky bezpečné u zvířat nemusí nutně fungovat u lidí. Imunitní systém může reagovat na samotné terapeutické částice, nejen na nádor.
Pro zdravotnické regulátory, jako je FDA, budou klíčová podrobná data o nežádoucích účincích. Dnešní terapie CAR-T mohou vyvolat bouřlivou zánětlivou reakci a neurologické příznaky, což vyžaduje přísné sledování pacienta. Nová metoda musí prokázat, že je přinejmenším stejně dobře kontrolovatelná.
V pozadí se také objevuje otázka nákladů na zavedení. Samotná injekce může být jednoduchá, ale výroba částic s CRISPR a genem CAR zůstane technologicky náročná. Výsledná cena bude záviset na objemu výroby a na tom, jak rychle dokážou biotechnologické firmy náklady snížit.
Co tato technologie může znamenat pro nemocné v budoucnosti
Z pohledu pacienta je nejzajímavější vyhlídka, že agresivní nádor krve nebo část solidních nádorů bude možné v budoucnu léčit jednou či několika injekcemi a o zbytek se postará vlastní imunitní systém. Čím kratší doba uplyne od diagnózy do zahájení účinné terapie, tím větší šance na zastavení nemoci dříve, než stihne obsadit další orgány.
Pokud se koncept plně osvědčí, podobné schéma bude možné využít i mimo onkologii – například u autoimunitních onemocnění, kde by cílem bylo „přeučit" imunitní systém, aby přestal napadat vlastní tkáně. Zatím jde pouze o teoretický scénář, ale vědci už dnes přemýšlejí o dalších možných využitích.
