Tentýž přípravek, stejná dávka, přesto mohou být účinky u dvou pacientů diametrálně odlišné. Jedním z důvodů je množství melaninu v pokožce, které ovlivňuje vstřebávání i distribuci látek v těle.
Stále více výzkumů ukazuje, že úroveň pigmentu v kůži má vliv na to, jak se léčivo dostává do krevního oběhu a jakou koncentraci dosahuje v cílových tkáních. Medicína se teprve začína zabývat touto skutečností vážněji a část dnes používaných dávkování i bezpečnostních limitů může být příliš zjednodušená.
Experti upozorňují, že standardní terapeutické postupy byly po desetiletí nastavovány tak, jako by všechny organismy reagovaly na léky identicky. Ve skutečnosti existují významné rozdíly nejen v metabolismu podle věku nebo pohlaví, ale také podle množství kožního pigmentu. Tento faktor může rozhodovat o tom, zda daná dávka bude účinná, nebo zda pacient potřebuje individuální úpravu léčby.
Co dělá melanin s léčivy v těle
Melanin zodpovídá nejen za odstín pokožky, vlasů či duhovky. Funguje také jako aktivní molekula, která dokáže vázat řadu chemických sloučenin včetně léčiv a toxinů. Dokáže zachytit drobné částice a zadržet je v tkáních bohatých na pigment.
U osob s tmavší pokožkou tak může část léku zůstat uvězněna v buňkách plných melaninu namísto toho, aby volně cirkulovala v krvi a dostala se na místo určení. Tento mechanismus byl pozorován například u nikotinu. Výzkumy naznačují, že se váže na melanin, čímž je v krevním řečišti méně dostupný u lidí s tmavší karnací.
Mozek pak při každé cigaretě dostane menší „odměnu“, což může vést k intenzivnějšímu nebo častějšímu kouření, aby kuřák dosáhl stejného efektu. Podobný princip se týká i řady dalších látek, například některých antidepresiv, betablokátorů či antimalarik. Část účinné látky se prostě neuplatní tam, kde by měla.
Pesticidy a další jedy se chovají stejně
Shodný mechanismus se uplatňuje i u toxických substancí, jako jsou některé pesticidy nebo rozpouštědla. Ty se ukládají v tkáních bohatých na melanin, například v kůži nebo v oku. To znamená, že lidé s tmavší pokožkou mohou kumulovat vyšší koncentrace jedů při stejné úrovni environmentální expozice.
Tato skutečnost zpochybňuje jednoduchou zásadu „jedna norma expozice pro všechny“. Pokud pigment ovlivňuje, kolik toxinů zůstane v organismu, stávající bezpečnostní limity mohou být pro část populace příliš optimistické. Vědci z univerzit v Kalifornii a Pensylvánii proto navrhují, aby se při stanovování hygienických limitů přihlíželo k etnickému složení obyvatelstva v dané oblasti.
Zároveň upozorňují, že melanin může vázat i těžké kovy jako rtuť nebo olovo. To má dopady nejen na akutní, ale i chronickou toxicitu u profesí s dlouhodobou expozicí – například u zemědělců používajících postřiky nebo techniků pracujících s rozpouštědly.
Staré poznatky teprve nacházejí uplatnění
O tom, že melanin váže různé molekuly, vědci vědí od šedesátých let minulého století. Po celá desetiletí se to ale považovalo spíš za biochemickou zajímavost než za něco, co by mělo měnit způsob navrhování terapií. Standardní dávky se konstruovaly tak, jako by organismus každého člověka zvládal léčiva identicky.
V praxi farmakologie stále často vychází z předpokladu „statistického pacienta“, který existuje hlavně na papíře, nikoliv v reálné ordinaci. Teprve nyní se začíná šířeji mluvit o tom, že léky mohou působit odlišně u osob s různou úrovní pigmentu a že je třeba to ověřovat, než se přípravek dostane do lékáren.
Výzkumníci z Harvard Medical School nebo Johns Hopkins University volají po systematickém testování látek na modelech zahrnujících různé stupně pigmentace. Bez toho podle nich hrozí, že část populace bude dostávat buď nedostatečně účinnou, nebo naopak příliš silnou dávku.
Nové technologie umožňují přesnější testy
Do nedávna vyžadovalo zkoumání vlivu barvy pokožky na působení léku buď nákladné klinické studie, nebo jednoduché buněčné modely, které málo připomínaly skutečné tkáně. Nyní se situace mění díky buněčnému inženýrství a pokročilým laboratorním systémům.
Vědci vytvářejí trojrozměrné modely pokožky, ve kterých lze precizně řídit množství melaninu. Taková „umělá kůže“ umožňuje sledovat několik klíčových parametrů:
- Jak rychle léčivo proniká epidermis s jasným a tmavým odstínem
- Kolik molekul se váže na pigment v bazální vrstvě kůže
- Jak dlouo látka setrvává v tkáni, než se dostane do krve
- Jaký je rozdíl v biologické dostupnosti mezi různými stupni pigmentace
- Zda se mění metabolismus účinné látky v přítomnosti melaninu
- Jak realisticky model odpovídá chování živé lidské pokožky
Tyto údaje jsou klíčové například pro krémy s UV filtrem, kortikosteroidní masti nebo transdermální náplasti – jejich účinnost může záviset na tom, kolik léčiva „uvízne“ cestou v kůži. Podobně je to u lokálních anestetik, antimykotik nebo retinoidů používaných v dermatologii.
Systémy organ-on-a-chip simulují celý organismus
Dalším krokem jsou takzvané organ-on-a-chip – miniaturní systémy, kde se kombinují různé typy buněk, například kožní a jaterní. V takovém zařízení lze současně sledovat interakci léku s melaninem v pokožce, jeho metabolismus v játrech i změny koncentrace v „krevním oběhu“ čipu.
Tyto modely pomáhají předpovídat, jak se lék zachová u osob různého původu a barvy pokožky ještě před zahájením testů na dobrovolnících. Pokud se data z čipů začlení do standardního vývojového procesu, budou přípravky od samého začátku navrženy s ohledem na různorodé pacienty, nejen na tu většinu, která se nejčastěji účastnila výzkumů v minulosti.
Vědci z MIT a univerzity v Oxfordu už úspěšně otestovali mikrofluidní systémy obsahující melanocyty s proměnlivou produkcí pigmentu. Ukázalo se například, že některá cytostatika se v přítomnosti vysoké koncentrace melaninu chovají jinak než v běžných kulturách buněk. Tyto poznatky mohou změnit přístup k onkologické farmakoterapii u pacientů afrického nebo asijského původu.
Zákony a regulace teprve dohánějí vědu
Nové technologie jsou jedna věc, praxe velkých farmaceutických společností druhá. Použití komplexnějších modelů bývá dražší a pomalejší, takže korporace nerady mění zaběhnuté postupy bez jasného podnětu ze strany regulátorů.
Experti navrhují, aby instituce dohlížející na léčiva, jako je americká FDA nebo evropská EMA, zavedly přísnější požadavky. Mezi nápady patří mimo jiné povinné zveřejňování etnického složení účastníků všech fází klinických studií, vyžadování testů na 3D modelech s různou pigmentací už ve fázi preklinického vývoje nebo zvláštní schvalovací řízení pro léky určené populacím s vysokým podílem lidí tmavší pleti.
Bez takového právního rámce mohou moderní modely zůstat vědeckou kuriozitou a pacienti nadále dostávat léky navržené podle zjednodušeného vzorce. Regulátoři v USA už začali požadovat takzvané diversity action plány, které popisují, jak výrobce zajistí reprezentativní vzorek testovaných osob.
Problém zastoupení v klasických klinických studiích
Druhá, stejně závažná otázka se týká běžných klinických výzkumů. Po dlouhá léta v nich převažovali účastníci evropského původu, žijící ve velkých městech a mající snadný přístup k lékařské péči. Účinky na ostatní etnické skupiny se často odhadovaly pouze přibližně.
Pokud byl lék testován především na lidech se světlou pokožkou a poté je hromadně předepisován pacientům s tmavší karnací, existuje značné riziko nesouladu mezi očekávaným a skutečným působením. Historicky to vedlo k situacím, kdy některé skupiny dostávaly neúčinnou nebo naopak toxickou dávku.
V mnoha menšinových komunitách vzbuzuje účast ve studiích nedůvěru. Příčinou jsou mimo jiné historické excesy v medicíně a pocit, že farmaceutické firmy nejednají v jejich zájmu. K tomu přistupují velmi prozaické překážky – vzdálenost výzkumného centra, nedostatek volného času, náklady na dopravu.
Proto se stále častěji hovoří o nutnosti zakládat výzkumná pracoviště blíže k bydlištím menšin, kompenzovat účastníkům čas i cestovní výdaje a spolupracovat s místními lékaři a komunitními lídry, kteří požívají důvěry obyvatel. V některých amerických státech už fungují mobilní kliniky, které přijíždějí přímo do čtvrtí s vysokým podílem etnických minorit.
Co z toho plyne pro běžného pacienta
Barva pokožky není něco, co by se dalo „vypnout“ v ordinaci lékaře. Ovlivňuje to, jak organismus zvládá slunce, některé vitamíny a – jak je dnes stále zřejmější – také léčiva a toxiny. To neznamená, že každý člověk s tmavší karnací potřebuje jinou dávku každého přípravku. Spíš jde o to, že schéma „jeden pacient sedí do všech tabulek“ přestává být dostatečné.
V praxi by lékaři měli věnovat větší pozornost reakcím pacientů různého původu na stejnou terapii. Pacienti zase mohou klidně ptát se, zda byl daný lék zkoušen na pestré skupině dobrovolníků a hlásit jakékoli neobvyklé příznaky, i když dávka odpovídá „učebnici“. Vědci z univerzit po celém světě doporučují vést podrobné záznamy o etnicitě a fenotypu kůže, aby se v budoucnu daly lépe vyhodnocovat rozdíly v účinnosti.
Celý trend směřuje k personalizovanější medicíně, která zohledňuje geny, pohlaví, životní styl a čím dál častěji také barvu pokožky a hladinu melaninu. Čím rychleji výzkum a regulace tuto znalost dožene, tím menší bude riziko, že tatáž tableta bude pro jedny záchranou a pro druhé překvapivě málo účinná. Nezní ti to jako dobrý důvod ptát se svého lékaře trochu víc?
