Vědci z prestižní americké univerzity ukázali, že organismus lze „přeprogramovat“ tak, aby sám opět reguloval hladinu cukru v krvi. V pokusech na laboratorních myších se podařilo obnovit normální glykémii bez každodenních injekcí a bez trvalého potlačení imunity.
Jde o čerstvou koncepci léčby cukrovky prvního typu, která z dlouhodobého hlediska může vést k novým terapiím pro lidi. Standardně při transplantaci buněk produkujících inzulín musí lékaři silně potlačit imunitní systém. Pacient získá novou tkáň, ale platí za to obrovským rizikem infekcí a dalšími vedlejšími účinky chronické imunosuprese.
Tým z Univerzity Stanford vedený biologem Seungem Kimem zvolil jinou cestu. Místo brutálního vypínání obranyschopnosti organismu se pokusili imunitní systém přestavět tak, aby transplantované buňky akceptoval. Pracovali na myších, u kterých slinivka břišní přestala vyrábět inzulín kvůli autoimunitní reakci – velmi podobně jako u lidí s cukrovkou prvního typu.
Co přesně vědci ze Stanfordu udělali
Klíčový nápad spočíval ve vytvoření takzvaného chimerického imunitního systému u myší, tedy smíšeného – složeného z buněk dárce i příjemce. Takový systém má větší šanci přijmout transplantát bez autoimunitní agrese.
Vědci zkombinovali tři prvky: protilátky zaměřené na vybrané imunitní buňky, malou dávku ozáření a lék baricitinib, známý již z terapie jiných autoimunitních onemocnění u lidí. Tato kombinace připravila organismus myši na přijetí nových buněk.
Následně zvířatům podali kmenové krvetvorné buňky od dárce, které začaly postupně přestavovat jejich imunitní systém. Tímto způsobem vznikl hybridní obranný mechanismus schopný tolerovat transplantovanou tkáň.
Dva experimenty s odlišnými výsledky
Pokusy probíhaly na myších NOD, které spontánně vyvíjejí autoimunitní cukrovku podobnou lidské. Výzkumníci provedli dvě série pokusů s různými skupinami zvířat.
První série zahrnovala myši ve fázi před rozvojem cukrovky, tedy dříve než hladina cukru vymkla z kontroly. Druhá série pracovala s myšmi, které již měly plně rozvinutou cukrovku s výrazně zvýšenou glykémií.
V první sérii zvířata nejprve prošla přípravnou procedurou, poté dostala kmenové buňky od dárce. U žádné z nich se cukrovka nerozvinula. To signalizuje, že odpovídajícím způsobem upravený imunitní systém dokáže zastavit autoimunitní proces dříve, než zničí buňky slinivky.
Ve druhé sérii dostaly již nemocné myši současně dvě věci: krvetvorné buňky a transplantát Langerhansových ostrůvků, tedy shluků buněk produkujících inzulín. Každá myš s hybridním imunitním systémem získala zpět normální hladinu glukózy v krvi bez dlouhodobých imunosupresivních léků.
Proč baricitinib hraje v tomto výzkumu důležitou roli
Baricitinib patří do skupiny inhibitorů JAK a u lidí se již používá mimo jiné při terapii revmatoidní artritidy a dalších autoimunitních chorob. Působí na signální dráhy zodpovědné za aktivaci imunitních buněk.
V kontextu výzkumu cukrovky prvního typu má dvě podstatné výhody. Za prvé je již schválen ke stosování u lidí, takže jeho bezpečnostní profil je částečně známý. Za druhé se dá kombinovat s jinými metodami modifikace imunity, což potvrdil protokol použitý u myší.
To neznamená automatický přenos terapie na lidi, ale zkracuje formální cestu ve srovnání s úplně novou látkou. Lékaři a farmaceutické firmy tak mají k dispozici molekulu s prokázanými vlastnostmi.
Zvlášť důležité je, že u myší s chimerickou imunitou nebyla pozorována choroba štěpu proti hostiteli, jedné z nejnebezpečnějších komplikací po transplantacích kostní dřeně. To výrazně zvyšuje bezpečnost celé metody.
Co tento přístup znamená pro pacienty s cukrovkou prvního typu
Lidé s touto formou cukrovky dnes žijí díky inzulínu. Ani nejmodernější pumpy nebo senzory glukózy neodstraňují příčinu nemoci, pouze pomáhají ji kontrolovat. V pozadí stále působí nepřátelská imunitní odpověď ničící buňky produkující inzulín.
Pokud se podaří trvalé přeprogramování imunity u lidí, stane se možným scénář jednorazové transplantace buněk a konec s každodenními injekcemi inzulínu. Do toho je však velmi daleko – stanfordský výzkum se týká pouze zvířecího modelu.
Myši reagují jinak na ozáření a dynamika cukrovky u nich vypadá odlišně. Člověk představuje složitější systém s jinou tělesnou hmotností, délkou života a řadou přidružených onemocnění. Před případnými testy u lidí je třeba dopracovat dávky ozáření, kombinace léků a kritéria výběru nemocných.
Výzkumníci ze Stanfordu navíc čelí několika zásadním překážkám:
- nedostatek lidských dárců orgánů a tkání
- riziko dlouhodobých vedlejších účinků ozáření
- individuální variabilita imunitní odpovědi u pacientů
- nutnost přesného načasování transplantace
- potřeba standardizace výrobních procesů buněk
- vysoké náklady na personalizovanou terapii
- regulační požadavky pro klinické zkoušky
Jak vědci plánují vyřešit problém s dárci
Tým ze Stanfordu pracuje souběžně na tom, aby se zcela osvobodil od klasických dárců. Nápad spočívá v tom, vytvářet z pluripotentních kmenových buněk pěstovaných v laboratoři buňky schopné produkovat inzulín.
Takový přístup má několik potenciálních výhod. Umožňuje masovou produkci buněk a vytvoření banky Langerhansových ostrůvků připravených k použití. Teoreticky nabízí také možnost modifikace buněk tak, aby byly méně viditelné pro agresivní imunitu.
Jiné výzkumné skupiny jdou ještě odlišnou cestou a zkoušejí zabalit beta buňky do speciálních kapslí. Ty propouštějí glukózu a inzulín, ale blokují imunitní buňky. Jedná se o metodu obcházející problém imunity, na rozdíl od stanfordského přístupu zaměřeného na trvalé utlumení nepřiměřené imunitní reakci.
Pojem chimerického imunitního systému má již dnes využití v hematologii a onkologii. Při transplantacích kostní dřeně lékaři cíleně usilují o situaci, kdy buňky dárce a příjemce koexistují, protože organismus pak lépe toleruje transplantát a někdy účinněji potírá nádor.
Co tato práce znamená pro současnou praxi
Pro pacienty s cukrovkou prvního typu tato publikace ještě nemění způsob léčby. Stále jde o úroveň základního výzkumu, byť velmi inspirativního pro lékaře a farmaceutické společnosti. V medicíně autoimunitních onemocnění se ale objevuje vize terapie, která nejen tlumí příznaky, ale skutečně obnovuje rovnováhu v imunitním systému.
Pro osoby sledující nové terapie může být praktickým závěrem větší povědomí o tom, že směr výzkumu se mění. Místo pouhého zdokonalování forem inzulínu nebo elektroniky pump se čím dál častěji cílem stává oprava příčiny nemoci – nadměrné agrese imunity. Pokud další týmy potvrdí stanfordské výsledky i u jiných druhů, takto naznačená strategie se v budoucnu může spojit s genovou terapií a pokročilým buněčným inženýrstvím.
