Rakovina hlavy a krku spojená s HPV – tiché narůstání případů
Nádory dutiny ústní a hltanu vyvolané virem lidského papilomatu, tedy HPV, tvoří stále větší podíl případů v onkologické laryngologii. Ve Spojených státech dosahuje počet těchto diagnóz úrovně, kterou lékaři přirovnávají k epidemické vlně.
Dříve byly nádory v této oblasti spojovány především s kouřením a konzumací alkoholu. Dnešní pacienti jsou však často středního věku a bez jakýchkoliv závislostí. U mnoha z nich standardní léčba – operace, radioterapie, chemoterapie i moderní imunoterapie – nestačí.
Rakovina hlavy a krku vyvolaná virem HPV postihuje stále častěji mladší nekuřáky a značná část nádorů nereaguje na dostupné terapie.
Nový výzkum týmu z Henry Ford Health a Michigan State University naznačuje, že klíčem ke zvládnutí těchto zvláště rezistentních nádorů může být jedna jediná, přesně definovaná molekula. Její zablokování způsobí, že nádor přestane být pro imunitní systém neviditelný a stane se znovu zranitelným vůči imunoterapii.
Proč část nádorů imunitní systém prakticky nevidí
Imunitní systém rozpoznává nemocné buňky díky speciálním molekulám na jejich povrchu – tzv. komplexu histokompatibility třídy I (MHC-I). Fungují jako molekulární „registrační značky", na nichž buňka vystavuje informace o svém vnitřním stavu.
U rakoviny hlavy a krku spojené s HPV mnoho nádorů tyto molekuly téměř úplně ztrácí. Výsledkem je, že lymfocyty T CD8+ a buňky NK, které normálně hlídkují v těle a odstraňují podezřelé buňky, procházejí kolem nádoru, jako by nic nebylo.
Bez MHC-I na svém povrchu se rakovinné buňky stávají pro imunitu jakýmsi neviditelným vetřelcem. Imunoterapeutické léky nemají na co zamířit.
Léky ze skupiny inhibitorů kontrolních bodů, jako jsou protilátky anti-PD-1, dokážou probudit lymfocyty T z útlumu. Pokud ale tyto lymfocyty nevidí cíl, celá terapie postrádá smysl. Doposud vědci neměli úplný obraz toho, proč právě nádory spojené s HPV tak účinně ztrácejí své molekulární „poplašné signály".
MARCHF8 – protein, který pomáhá rakovině se skrýt
Ve studii publikované v časopise Proceedings of the National Academy of Sciences mezinárodní tým vedený mikrobiologem a imunologem Dohunem Pyeonem poukazuje na viníka: protein MARCHF8.
Virus HPV přebírá kontrolu nad touto molekulou a využívá ji proti hostiteli. MARCHF8 reguluje množství různých proteinů na buněčném povrchu. Pod vlivem HPV je tak „přeprogramován", aby z buněčné membrány odstraňoval právě MHC-I.
Důsledek je dramatický: povrch nádorové buňky se prakticky vyprázdní od signálů, které by mohly přilákat lymfocyty T. Nádor tak získává vlastnosti tzv. „studeného" nádoru – chudě infiltrovaného imunitními buňkami a odolného vůči většině imunoterapeutických strategií.
Co se stane, když MARCHF8 vypneme
Výzkumníci šli ještě dál a pomocí genetických metod odstranili MARCHF8 v myším modelu s rezistentními nádory spojenými s HPV. „Neviditelné" rakovinné buňky najednou znovu začaly prezentovat MHC-I na svém povrchu.
Po utlumení MARCHF8 zahájil imunitní systém myší intenzivní útok na nádory, které dříve zůstávaly prakticky nedotčeny i přes léčbu.
V mnoha případech se růst nádoru výrazně zpomalil a u části zvířat nebyly zjištěny žádné rozvinuté změny. To naznačuje, že samotný návrat MHC-I stačí k tomu, aby organismus znovu získal schopnost rozpoznávat a eliminovat rakovinné buňky.
Jak se mění mikroprostředí nádoru po zablokování MARCHF8
Vědci podrobně analyzovali, co se děje v okolí nádoru po manipulaci s MARCHF8. Ukázalo se, že mikroskopický obraz nádoru se velmi výrazně mění.
- Do nádoru proudí velké množství lymfocytů T CD8+, tedy „vojáků první linie" zodpovědných za ničení rakovinných buněk.
- Zvyšuje se počet buněk NK, které útočí na buňky postrádající správné signály histokompatibility.
- Roste přítomnost makrofágů, které přebírají roli „uklízečů" a regulátorů zánětu.
- Klesá podíl buněk potlačujících imunitní odpověď.
Mohamed Khalil, spoluautor studie, popisuje tento proces jako silné aktivování a příliv imunitních buněk do oblasti nádoru. Právě z takového obrazu vychází rozdělení na „studené" a „horké" nádory. Ty druhé jsou mnohem náchylnější k imunoterapii, protože mají bohatý „krajinný obraz" imunitních buněk ve svém sousedství.
Kombinace s imunoterapií anti-PD-1 – slibné výsledky u myší
Nejzajímavější výsledky se objevily tehdy, když tým spojil utlumení MARCHF8 s terapií anti-PD-1. V myším modelu s rakovinou rezistentní na samotné anti-PD-1 přidání blokády MARCHF8 obraz nemoci zřetelně proměnilo.
U tří z devíti myší bylo dosaženo úplné remise, tedy nepřítomnosti viditelného nádoru. U ostatních zvířat se vývoj nádoru výrazně zastavil. Imunologické analýzy prokázaly prudký nárůst cytotoxické aktivity lymfocytů T CD8+ a buněk NK, což potvrzuje, že útočný mechanismus byl účinně spuštěn.
Kombinace blokády MARCHF8 s anti-PD-1 způsobí, že nádor z imunologicky lhostejného se stane intenzivně infiltrovaným a zranitelným vůči útoku lymfocytů.
Podle vedoucího programu imunologie v Henry Ford Cancer Institute Qing-Shenga Mi tato pozorování ukazují nejen to, že přístup funguje, ale odhalují i přesný mechanismus, jakým se daří „přeprogramovat" komunikaci mezi imunitním systémem a nádorem.
Co to může znamenat pro budoucí pacienty
Dalším krokem pro tým je poměrně jasně načrtnutý úkol: vyvinout lék, který zablokuje MARCHF8 v lidských buňkách. Ideálně takový, jenž půjde kombinovat se stávajícími imunoterapeutickými přípravky.
Potenciální lék by nemusel sám o sobě nádor ničit. Jeho úkolem by bylo obnovit schopnost imunitního systému rozpoznávat nepřítele, čímž by otevřel cestu pro již existující léky – jako jsou protilátky anti-PD-1 nebo jiné inhibitory kontrolních bodů.
| Prvek terapie | Role v léčbě HPV+ rakoviny |
|---|---|
| Blokáda MARCHF8 | Obnovuje MHC-I na povrchu nádorových buněk, odstraňuje „plášť neviditelnosti". |
| Imunoterapie anti-PD-1 | Aktivuje lymfocyty T, které opět vidí cíl a mohou ho napadnout. |
| Buňky NK a makrofágy | Podporují lymfocyty T při ničení nádoru a regulaci zánětlivého ložiska. |
Adresáty takové terapie by byli především pacienti, u nichž standardní metody selhaly. Jde o osoby s HPV-dependentními nádory, které nereagují na radioterapii, klasickou chemoterapii ani na samotné inhibitory PD-1.
HPV, očkování a prevence – širší kontext výzkumu
Přestože popsaný výzkum se zaměřuje na léčbu pokročilé rakoviny, nelze opomenout širší kontext spojený s prevencí HPV infekce. Tento virus není zodpovědný jen za rakovinu děložního čípku, ale také za část nádorů konečníku, penisu a hlavy a krku.
V Česku nadále probíhá rozšiřování programu očkování proti HPV. Pro mladé lidi – dívky i chlapce – může toto očkování výrazně snížit riziko vzniku nádorů v dospělosti. U osob již infikovaných sice vakcína stávající onemocnění neléčí, avšak omezení cirkulace viru v populaci postupně snižuje počet nových případů rakoviny.
Zároveň roste význam pravidelných stomatologických a ORL kontrol. Přetrvávající chrapot, potíže s polykáním, uzliny na krku nebo změny v ústní dutině, které se nehojí několik týdnů, vyžadují neodkladnou konzultaci s lékařem. Rakovina hlavy a krku odhalená v časném stadiu nabízí výrazně lepší šance na vyléčení a méně zmrzačující léčbu.
Na co se zaměřit v nadcházejících letech
Pokud výzkum inhibitorů MARCHF8 vstoupí do fáze klinických studií, můžeme očekávat nové kombinace léků pro onkologické pacienty. Nejspíše půjde o kombinované terapie, v nichž se blokáda MARCHF8 stane jedním z dílků většší skládačky – vedle imunoterapie, radioterapie nebo chirurgických zákroků.
V praxi bude pro pacienty i lékaře důležitých několik otázek: jak bezpečně blokovat MARCHF8, aby nedošlo k poškození zdravých tkání; jak vybrat skupinu pacientů, kteří z takové terapie nejvíce profitují; a jak sledovat imunitní odpověď tak, aby se maximalizovala účinnost a minimalizovaly nežádoucí účinky.
Samotná myšlenka „strhávání pláště neviditelnosti" z nádoru zapadá do rostoucího trendu v onkologii, kde se místo pouhého ničení nádorových buněk stále více sází na aktivaci přesného vlastního obranného systému organismu. Pokud se podaří bezpečně převést tyto výsledky ze zvířecích modelů do léčby lidí, pacienti s rakovinou hlavy a krku spojenou s HPV mohou získat reálnou, novou šanci na účinnou léčbu v situacích, které dnes vypadají beznadějně.
