Rakovina hlavy a krku spojená s HPV – tichý nárůst případů
Rakovina hlavy a krku způsobená virem HPV postihuje stále častěji mladší lidi bez závislostí na alkoholu či tabáku, přičemž značná část nádorů nereaguje na dostupné léčebné metody.
Nový výzkum týmu z Henry Ford Health a Michigan State University naznačuje, že klíčem k ovládnutí těchto zvláště vzdorných nádorů může být jediná, přesně vymezená molekula. Její zablokování způsobí, že se nádor přestane maskovat před imunitním systémem a stane se citlivým na působení imunoterapie.
Proč část nádorů zůstává pro imunitu prakticky neviditelná
Imunitní systém dokáže rozpoznávat poškozené buňky díky speciálním molekulám na jejich povrchu – jde o tzv. hlavní histokompatibilní komplex třídy I (MHC-I). Fungují jako molekulární „poznávací značky", na nichž buňka zobrazuje fragmenty svého vnitřního obsahu.
U rakoviny hlavy a krku spojené s HPV velká část nádorů tyto molekuly téměř zcela ztrácí. Cytotoxické lymfocyty T CD8+ a NK buňky, které normálně hlídkují v organismu a odstraňují podezřelé buňky, pak projdou kolem nádoru, jako by tam nic nebylo.
Bez MHC-I na povrchu se nádorové buňky stávají pro imunitu čímsi jako neviditelným vetřelcem. Imunoterapeutické léky jednoduše nemají na co zaměřit svůj útok.
Léky ze skupiny inhibitorů kontrolních bodů, například protilátky anti-PD-1, dokážou „probudit" lymfocyty T z nečinnosti. Jenže pokud tyto lymfocyty nevidí žádný cíl, celá léčba postrádá smysl. Dosud vědci neměli úplný obraz toho, proč právě nádory spojené s HPV tak efektivně ztrácejí své molekulární „poplašné signály".
MARCHF8 – protein, který pomáhá nádoru se skrývat
Ve studii zveřejněné v časopise Proceedings of the National Academy of Sciences mezinárodní tým vedený mikrobiologem a imunologem Dohunem Pyeonem ukázal prstem na viníka: protein MARCHF8.
Virus HPV přebírá kontrolu nad touto molekulou a obrací ji proti hostiteli. MARCHF8 běžně reguluje množství různých proteinů na povrchu buňky. Pod vlivem HPV je však „přeprogramován" tak, aby odstraňoval z buněčné membrány právě MHC-I.
Výsledek je dramatický: povrch nádorové buňky se prakticky vyprázdní od signálů, které by mohly přitáhnout lymfocyty T. Nádor tak získává vlastnosti tzv. „studeného" nádoru – slabě infiltrovaného imunitními buňkami a odolného vůči většině imunoterapeutických strategií.
Co se stane, když MARCHF8 vypneme
Vědci šli o krok dál a genetickými metodami odstranili MARCHF8 v myším modelu s HPV-pozitivními odolnými nádory. Náhle „neviditelné" nádorové buňky začaly opět prezentovat MHC-I na svém povrchu.
Po utlumení MARCHF8 zahájil imunitní systém myší intenzivní útok na nádory, které dříve zůstávaly při léčbě prakticky nedotčeny.
V mnoha případech se růst nádoru výrazně zpomalil a u části zvířat nebyla pokročilá léze vůbec zjištěna. To naznačuje, že samotný návrat MHC-I stačí k obnovení schopnosti organismu rozpoznávat a likvidovat nádorové buňky.
Jak se mění mikroprostředí nádoru po zablokování MARCHF8
Vědci podrobně analyzovali, co se děje v okolí nádoru po manipulaci s MARCHF8. Ukázalo se, že mikroskopický obraz nádoru se mění velmi výrazně.
- Do nádoru proudí velké množství lymfocytů T CD8+, tedy „vojáků první linie" zodpovědných za ničení nádorových buněk.
- Zvyšuje se počet NK buněk, které útočí na buňky postrádající správné signály tkáňové slučitelnosti.
- Roste přítomnost makrofágů, které přebírají roli „uklízečů" a regulátorů zánětlivé odpovědi.
- Klesá podíl buněk s potlačující funkcí vůči imunitní odpovědi.
Mohamed Khalil, spoluautor studie, popisuje tento proces jako silné aktivování a příliv aktivních imunitních buněk do oblasti nádoru. Právě z tohoto obrazu vychází rozlišení nádorů na „studené" a „horké". Ty druhé jsou podstatně citlivější na imunoterapii, protože disponují bohatým „krajinným profilem" imunitních buněk ve svém okolí.
Kombinace s imunoterapií anti-PD-1 – slibné výsledky na myších
Nejzajímavější výsledky se objevily tehdy, když tým spojil utlumení MARCHF8 s terapií anti-PD-1. V myším modelu s nádorem odolným vůči samotné anti-PD-1 léčbě přidání blokády MARCHF8 obraz onemocnění zásadně změnilo.
U tří z devíti myší bylo dosaženo úplné remise, tedy absence viditelného nádoru. U zbývajících zvířat se rozvoj nádoru podstatně zpomalil. Imunologické analýzy prokázaly prudký nárůst cytotoxické aktivity lymfocytů T CD8+ a NK buněk, což potvrzuje, že mechanismus útoku byl úspěšně spuštěn.
Kombinace blokády MARCHF8 s anti-PD-1 způsobí, že se nádor z imunologicky inertního stane intenzivně infiltrovaným a zranitelným vůči útoku lymfocytů.
Podle vedoucího programu imunologie v Henry Ford Cancer Institute Qing-Shenga Mi tato pozorování ukazují nejen to, že přístup funguje, ale také odhalují přesný mechanismus, jakým se daří „přeprogramovat" komunikaci mezi imunitním systémem a nádorem.
Co to může znamenat pro budoucí pacienty
Dalším krokem pro tým je poměrně jasně nastíněný úkol: vyvinout lék, který zablokuje MARCHF8 v lidských buňkách. Ideálně takový, který bude možné kombinovat s již existujícími imunoterapeutickými přípravky.
Potenciální přípravek by nemusel sám o sobě nádor ničit. Jeho úlohou by bylo obnovit schopnost imunitního systému rozpoznat nepřítele, čímž by se otevřela cesta pro stávající léky – například protilátky anti-PD-1 nebo jiné inhibitory kontrolních bodů.
| Prvek terapie | Úloha v léčbě HPV+ rakoviny |
|---|---|
| Blokáda MARCHF8 | Obnovuje MHC-I na povrchu nádorových buněk, odstraňuje „plášť neviditelnosti". |
| Imunoterapie anti-PD-1 | Aktivuje lymfocyty T, které opět vidí cíl a mohou na něj zaútočit. |
| NK buňky a makrofágy | Podporují lymfocyty T při ničení nádoru a uklízení zánětlivého ložiska. |
Příjemci takové terapie by byli především pacienti, u nichž standardní metody selhaly – tedy osoby s HPV-dependentními nádory nereagujícími na radioterapii, klasickou chemoterapii ani na samotné inhibitory PD-1.
HPV, očkování a prevence – širší kontext výzkumu
Ačkoli se popisovaný výzkum zaměřuje na léčbu pokročilé rakoviny, nelze opomenout širší kontext prevence HPV infekce. Tento virus není zodpovědný jen za rakovinu děložního čípku, ale také za část nádorů konečníku, penisu a hlavy a krku.
Očkování proti HPV, dostupné jak pro dívky, tak pro chlapce, může výrazně snížit riziko vzniku nádorů v dospělém životě. Pro osoby již infikované sice vakcína existující onemocnění nevyléčí, avšak omezení šíření viru v populaci postupně snižuje počet nových případů rakoviny.
Současně roste význam pravidelných stomatologických a otorinolaryngologických kontrol. Přetrvávající chrapot, potíže s polykáním, uzliny na krku nebo změny v ústní dutině, které se několik týdnů nehojí, vyžadují neprodlenou konzultaci s lékařem. Včas odhalená rakovina hlavy a krku dává výrazně větší šanci na vyléčení a méně zmrzačující léčbu.
Na co se zaměřit v nadcházejících letech
Pokud vstoupí práce na inhibitorech MARCHF8 do fáze klinických studií, lze očekávat nové kombinace léků pro onkologické pacienty. Půjde nejspíše o kombinované terapie, v nichž se blokáda MARCHF8 stane jedním z prvků většího celku – vedle imunoterapie, radioterapie či chirurgických zákroků.
V praxi bude pro pacienty i lékaře klíčových několik otázek: jak bezpečně blokovat MARCHF8, aniž by bylo narušeno fungování zdravých tkání; jak vybrat skupinu pacientů, kteří z takové terapie nejvíce profitují; a jak sledovat imunologickou odpověď tak, aby byla účinnost maximalizována a nežádoucí účinky minimalizovány.
Samotná myšlenka „strhávání pláště neviditelnosti" z nádoru zapadá do rostoucího trendu v onkologii, kde se místo pouhého ničení nádorových buněk stále více sází na aktivaci přesného vlastního obranného systému organismu. Pokud se podaří bezpečně přenést tyto výsledky ze zvířecích modelů do léčby lidí, mohou pacienti s HPV-pozitivní rakovinou hlavy a krku získat reálnou, novou šanci na účinnou léčbu i v situacích, které se dnes zdají být bez východiska.
