Průlom v boji proti rakovině: vědci se „maskují“ za viry, aby odhalili nádory imunitnímu systému

Proč část nádorů zůstává pro imunitní systém „neviditelná"

Čínský výzkumný tým přichází s novým přístupem k léčbě rakoviny. Místo hledání slabých míst samotného nádoru využívá trvalou paměť organismu vzniklou po dávných virových infekcích.

Metoda stojí na syntetické molekule zvané iVAC. Jejím cílem je přinutit nádorové buňky, aby imunitnímu systému připadaly jako buňky nakažené virem. Tím se stanou viditelné a zranitelné vůči T-lymfocytům, které se kdysi naučily rozpoznávat konkrétní patogeny – například cytomegalovirus.

Proč nádory unikají imunitní obraně

Imunoterapie patří v posledních letech k nejslibnějším metodám léčby onkologických onemocnění. Využívá se mimo jiné protilátek blokujících proteiny PD-1 a PD-L1, které tlumí imunitní odpověď. V řadě případů přináší pozoruhodné prodloužení života nebo dokonce remisi nemoci. Bohužel značná část pacientů na tuto léčbu prakticky nereaguje.

Jedním z klíčových důvodů je nízký počet mutací u některých nádorů. To znamená, že tyto nádory produkují málo neobvyklých proteinů – tzv. neoantigenů. Právě ony slouží jako „vlajky", podle nichž imunitní systém rozpoznává nepřítele. Bez dostatečného počtu těchto vlajek nedostávají T-lymfocyty jasný signál ke zničení nádorové buňky.

Druhým problémem je vysoká koncentrace proteinu PD-L1 na povrchu nádorových buněk. Funguje jako pojistná brzda: i když T-lymfocyt nádor náhodou zaznamená, PD-L1 ho dokáže při přímém kontaktu účinně neutralizovat.

Nová strategie počítá s překonáním obou těchto překážek najednou: odstraněním brzdy PD-L1 a současným dodáním výrazného virového poplašného signálu nádorovým buňkám.

Vědci ze Shenzhen Bay Laboratory a Pekingské univerzity dospěli k závěru, že nemusí čekat, až nádor sám vytvoří vhodné antigeny. Rozhodli se je dodat zvenčí – a sáhli přitom po něčem, co většina z nás už v sobě nosí: imunologické paměti po běžných virových infekcích.

Paměť na staré viry jako zbraň proti rakovině

Každý, kdo prodělal plané neštovice, chřipku nebo infekci cytomegalovirem (CMV), má v těle specializované paměťové T-lymfocyty. Tyto buňky dokážou roky, někdy i celý život, hlídat organismus a pátrat po stopách dávno poznaného patogenu.

Čínský tým navrhl využít tuto hotovou „záložní armádu". Místo toho, aby se imunitní systém učil od nuly, chtějí vědci přeprogramovat nádorové buňky tak, aby vypadaly jako buňky nakažené dobře známým virem. V tomto projektu byl zvolen fragment proteinu CMV – jednoho z nejrozšířenějších virů na světě.

iVAC – syntetická molekula, která mění identitu nádorových buněk

K realizaci tohoto nápadu vznikla syntetická molekula pojmenovaná iVAC (intratumoral vaccination chimera). Lze si ji představit jako chytře navrženou „nadstavbu" pro nádorovou buňku, která plní dvě odlišné funkce zároveň.

Dvojitý úder na jednu nádorovou buňku

• Odstranění brzdy PD-L1 – iVAC se váže na protein PD-L1 na povrchu nádorových buněk a spouští jeho rychlé odbourávání. Tím mizí „maskovací" signály, které dosud paralyzovaly T-lymfocyty.
• Zavedení virového signálu – molekula zároveň dodá do nádorové buňky fragment antigenu viru CMV. Po zpracování uvnitř buňky se tento fragment objeví na jejím povrchu prostřednictvím komplexu MHC I – přesně tak, jak se to děje při skutečné virové infekci.

Výsledkem je, že paměťové T-lymfocyty rozpoznávající CMV vidí nádorovou buňku jako buňku nakaženou virem a přecházejí do útoku. Důležité je, že iVAC působí lokálně – podává se přímo do nádoru a distribuční studie v organismu prokázaly, že molekula zůstává na místě aplikace nejméně tři dny.

Po ošetření molekulou iVAC se nádorové buňky začínají chovat jako improvizované „buňky prezentující antigeny" – tedy něco, čím jsou za normálních okolností pouze specializované složky imunitního systému.

Analýzy na úrovni proteinů a genů ukázaly, že v nádorových buňkách se aktivují dráhy spojené s interferonem gama a komplexem STING – klíčovými prvky vrozené protivirové obrany. To ještě více zesiluje signál, že se v daném místě děje něco nebezpečného.

Testy na myších a tkáních od pacientů

Nová metoda nezůstala jen na papíře. Vědci otestovali iVAC v několika předklinických modelech. Jedním z nich byly geneticky upravené myši, jejichž nádory produkovaly lidský protein PD-L1. Podmínky tak lépe odpovídaly situaci v lidském organismu.

V experimentu byl iVAC aplikován přímo do nádoru ve čtyřech dávkách každé tři dny. U hlodavců bylo pozorováno výrazné zmenšování nádorové hmoty a silné pronikání cytotoxických T-lymfocytů CD8+ do nádorů – tedy buněk zodpovědných za fyzické ničení cílových buněk.

Druhou fází byly experimenty s tzv. klastry nádorových buněk pocházejícími přímo z nádorů pacientů. Tyto trojrozměrné ministruktury lépe odrážejí chování skutečného nádoru než jednotlivé buňky v klasické kultuře.

Nejsilnější účinky byly zaznamenány ve vzorcích, kde více než 20 % nádorových buněk neslo na povrchu PD-L1. To naznačuje, že hladina tohoto proteinu by se mohla stát kritériem pro výběr pacientů vhodných pro případnou terapii iVAC.

Vědci také měřili vylučování interferonu gama a TNF-alfa lymfocyty po kontaktu s iVAC. Nárůst těchto molekul potvrdil, že paměťové buňky specifické pro CMV se skutečně silně aktivují a přecházejí do útoku na nádor.

Přeprogramování nádoru a naděje na vysoce personalizovanou léčbu

Zajímavým vedlejším efektem – z terapeutického hlediska velmi příznivým – je změna funkce nádorových buněk. Po expozici molekule iVAC byly schopné nejen přitahovat hotové paměťové lymfocyty, ale také aktivovat tzv. naivní lymfocyty, které se s daným antigenem dosud nikdy nesetkaly.

V experimentech, kde byly společně kultivovány nádorové buňky ošetřené iVAC, dendritické buňky a čerstvé T-lymfocyty CD8+, začaly tyto lymfocyty intenzivně proliferovat a získávat schopnost zabíjet. Nádor tak přestával být jen pasivním cílem a na chvíli přebíral roli „učitele" imunitního systému.

Dočasná proměna nádorových buněk v něco podobného buňkám prezentujícím antigeny může spustit zcela novou vlnu imunitní odpovědi namířené proti různým složkám nádoru.

Stejně důležité je, že dlouhodobá pozorování myší neodhalila klasické příznaky autoimunitní reakce. Vyšetření orgánů po ukončení léčby neprokázalo poškození typické pro nekontrolovanou aktivaci imunity.

Projekt iVAC je ze své podstaty modulární. Místo fragmentu CMV lze teoreticky připojit jiný antigen – například spojený s virem Epsteina-Barrové nebo chřipkou. Výběr by závisel na tom, jakými viry pacient v minulosti skutečně prošel a jaké paměťové lymfocyty v jeho organismu převažují. To posouvá těžiště personalizace: součástí léčebného plánu se nestává jen genetika nádoru, ale také individuální „imunologická historie" pacienta.

Co tato strategie může znamenat pro budoucí pacienty

Metoda představená v odborném časopise Nature se zatím nachází ve stadiu předklinického výzkumu. Než bude testována na lidech, musí projít celou řadou zkoušek bezpečnosti a účinnosti. Rýsuje se však zajímavý scénář: v budoucnu by onkolog mohl nechat vyšetřit nejen mutační profil nádoru, ale také podrobný profil imunologické paměti pacienta.

Na jeho základě by se volila „virová šablona" nejvhodnější k využití. Pacient se silnou imunitní pamětí po chřipce by dostával jiný variant iVAC než někdo, kdo prodělal aktivní infekci EBV nebo CMV. Taková taktika může být obzvláště cenná u nemocných, u nichž dosavadní imunoterapie selhávají právě proto, že jejich nádory postrádají vhodné nádorové antigeny.

U pacientů s nádory silně exprimujícími PD-L1 by přístup kombinující degradaci tohoto proteinu se zavedením virového antigenu mohl představovat další krok po klasických inhibitorech kontrolních bodů imunity – nebo alternativu v případě, kdy tyto léky nezabírají. Klíčové bude zjistit, jak dlouho účinek „přeprogramování" nádoru přetrvává a zda si organismus časem nenajde jinou cestu, jak ho obejít.

Imunoterapie využívající paměť na dávné infekce názorně ukazuje, jak mocným nástrojem je přesné řízení imunitního systému. Místo přidávání dalších cytotoxických léků se vědci snaží využít to, co v organismu již existuje: zkušenou armádu lymfocytů, která kdysi porazila virus – a nyní může dostat zcela nový cíl v podobě nádorových buněk.