Rakovina hlavy a krku způsobená virem HPV postihuje stále častěji mladší lidi, kteří nikdy nekouřili – a značná část těchto nádorů na dostupnou léčbu vůbec nereaguje.
Nový výzkum týmu z Henry Ford Health a Michigan State University naznačuje, že klíčem k přemožení těchto zákeřně odolných nádorů může být jediná přesně definovaná molekula. Jakmile ji vědci zablokují, nádor přestane být pro imunitní systém neviditelný a stane se zranitelným vůči imunoterapii.
HPV rakovina hlavy a krku – tiché šíření onemocnění
V oblasti onkologie hlavy a krku tvoří stále větší podíl případů nádory dutiny ústní a hltanu způsobené infekcí lidským papilomavirem – HPV. Ve Spojených státech dosáhl počet těchto diagnóz úrovně, kterou lékaři přirovnávají k epidemické vlně.
Dříve byly nádory této oblasti spojovány především s kouřením a alkoholem. Nová generace pacientů jsou však často lidé středního věku bez jakýchkoli zlozvyků. Mnohým z nich standardní léčba – operace, radioterapie, chemoterapie, ba i moderní imunoterapie – nestačí.
Proč část nádorů imunitní systém prakticky nevidí
Imunitní systém rozpoznává nemocné buňky díky speciálním molekulám na jejich povrchu, tzv. komplexu hlavní histokompatibility třídy I (MHC-I). Tyto struktury fungují jako molekulární „poznávací značky", na nichž buňka ukazuje, co se děje uvnitř ní.
U rakoviny hlavy a krku spojené s HPV velká část nádorů tyto molekuly téměř zcela ztrácí. Výsledkem je, že cytotoxické T-lymfocyty CD8+ a NK buňky, jež za normálních okolností tělo hlídkují a odstraňují podezřelé buňky, procházejí kolem nádoru, jako by tam vůbec nebyl.
Bez MHC-I na povrchu se nádorové buňky stávají pro imunitu jakousi neviditelnou hrozbou. Imunokompetenčním lékům prostě není na co zamířit.
Léky ze skupiny inhibitorů imunitních kontrolních bodů, jako jsou protilátky anti-PD-1, dokážou T-lymfocyty probrat z nečinnosti. Jenže pokud tyto lymfocyty nevidí cíl, celá terapie ztrácí smysl. Dosud vědci neměli úplný obraz toho, proč nádory spojené s HPV tak účinně skrývají své molekulární „poplašné signály".
MARCHF8 – bílkovina, která pomáhá nádoru se schovat
Ve studii zveřejněné v časopise Proceedings of the National Academy of Sciences mezinárodní tým vedený mikrobiologem a imunologem Dohunem Pyeonem odhalil viníka: bílkovinu MARCHF8.
Virus HPV přebírá kontrolu nad touto molekulou a obrací ji proti hostiteli. MARCHF8 za normálních okolností reguluje množství různých bílkovin na buněčném povrchu. Pod vlivem HPV je však „přeprogramována" tak, aby z buněčné membrány odstraňovala právě molekuly MHC-I.
Výsledek je dramatický: povrch nádorové buňky se prakticky vyprázdní od signálů, které by mohly přilákat T-lymfocyty. Nádor získává vlastnosti tzv. „studeného" nádoru – je slabě prostoupen imunitními buňkami a odolává většině imunoterapeutických strategií.
Co se stane, když MARCHF8 vypneme
Výzkumníci šli o krok dál a pomocí genetických metod odstranili MARCHF8 v myším modelu s nádory spojenými s HPV rezistentními na léčbu. Nádorové buňky, které byly dosud „neviditelné", najednou začaly znovu zobrazovat MHC-I na svém povrchu.
Po utlumení MARCHF8 zahájil imunitní systém myší intenzivní útok na nádory, jež dříve zůstávaly navzdory terapii prakticky nedotčeny.
V mnoha případech se růst nádoru výrazně zpomalil a u části zvířat nebylo možné pokročilou změnu vůbec detekovat. To naznačuje, že samotný návrat MHC-I stačí k obnovení schopnosti organismu rozpoznávat a likvidovat nádorové buňky.
Jak se mění mikroprostředí nádoru po zablokování MARCHF8
Vědci podrobně analyzovali, co se děje v okolí nádoru po manipulaci s MARCHF8. Mikroskopický obraz nádoru se změnil velmi výrazně.
- Do nádoru proudí velké množství T-lymfocytů CD8+, tedy „vojáků první linie" odpovědných za ničení nádorových buněk.
- Narůstá počet NK buněk, které útočí na buňky postrádající správné signály tkáňové kompatibility.
- Zvyšuje se přítomnost makrofágů, kteří přebírají roli „uklízečů" a regulátorů zánětu.
- Klesá podíl buněk s tlumivým účinkem na imunitní odpověď.
Mohamed Khalil, spoluautor studie, popisuje tento proces jako silnou aktivaci a příliv aktivních imunitních buněk do oblasti nádoru. Právě z tohoto obrazu vychází dělení nádorů na „studené" a „horké". Ty druhé jsou daleko citlivější na imunoterapii, protože mají bohatý „krajinný obraz" imunitních buněk ve svém bezprostředním okolí.
Kombinace s imunoterapií anti-PD-1 – slibné výsledky u myší
Nejzajímavější výsledky se objevily tehdy, když tým spojil utlumení MARCHF8 s terapií anti-PD-1. V myším modelu s nádory odolnými vůči samotné anti-PD-1 terapii přidání blokády MARCHF8 obraz onemocnění výrazně proměnilo.
U tří z devíti myší bylo dosaženo úplné remise – tedy nepřítomnosti viditelného nádoru. U zbývajících zvířat se rozvoj nádoru podstatně zabrzdil. Imunologické analýzy prokázaly prudký nárůst cytotoxické aktivity T-lymfocytů CD8+ a NK buněk, což potvrzuje, že mechanismus útoku byl účinně spuštěn.
Kombinace blokády MARCHF8 s anti-PD-1 mění nádor z imunologicky lhostejného na intenzivně prostoupený a zranitelný vůči úderu ze strany lymfocytů.
Podle Qing-Shenga Mi, vedoucího programu imunologie v Onkologickém institutu Henry Ford, tyto poznatky ukazují nejen to, že přístup funguje, ale odhalují i přesný způsob, jakým se daří „přeprogramovat" komunikaci mezi imunitním systémem a nádorem.
Co to může znamenat pro budoucí pacienty
Další krok pro tým je poměrně jasně naznačen: je třeba vyvinout lék, který zablokuje MARCHF8 v lidských buňkách – ideálně takový, jenž půjde kombinovat s již dostupnými imunoterapeutickými přístupy.
Potenciální přípravek by sám o sobě nemusel nádor ničit. Jeho úkolem by bylo obnovit schopnost imunitního systému rozpoznávat nepřítele, čímž by otevřel cestu stávajícím lékům, jako jsou protilátky anti-PD-1 nebo jiné inhibitory kontrolních bodů.
| Prvek terapie | Úloha v léčbě HPV+ rakoviny |
|---|---|
| Blokáda MARCHF8 | Obnovuje MHC-I na povrchu nádorových buněk, odstraňuje „plášť neviditelnosti". |
| Imunoterapie anti-PD-1 | Aktivuje T-lymfocyty, které opět vidí cíl a mohou zaútočit. |
| NK buňky a makrofágy | Podporují T-lymfocyty v ničení nádoru a uklízení zánětlivého ložiska. |
Cílovou skupinou takové terapie by byli především pacienti, u nichž standardní metody selhaly – tedy osoby s HPV-dependentními nádory, které nereagují na radioterapii, klasickou chemoterapii ani na samotné inhibitory PD-1.
HPV, očkování a prevence – širší kontext výzkumu
Přestože popisovaný výzkum se zaměřuje na léčbu pokročilého karcinomu, nelze přehlédnout širší kontext prevence HPV infekcí. Tento virus stojí nejen za rakovinou děložního čípku, ale také za částí nádorů konečníku, penisu a právě hlavy a krku.
V České republice průběžně pokračuje rozšiřování programu očkování proti HPV. Pro dospívající – dívky i chlapce – může tato vakcinace výrazně snížit riziko rozvoje nádorových onemocnění v dospělosti. Pro osoby již infikované sice očkování stávající onemocnění nevyléčí, ale omezení cirkulace viru v populaci s postupem času sníží počet nových případů rakoviny.
Zároveň roste význam pravidelných zubních a ušních, nosních a krčních kontrol. Přetrvávající chrapot, potíže s polykáním, bulky na krku nebo změny v dutině ústní, které se nehojí po dobu několika týdnů, vyžadují okamžitou odbornou konzultaci. Rakovina hlavy a krku odhalená v raném stadiu dává výrazně vyšší šanci na vyléčení a méně zmrzačující léčbu.
Na co se zaměřit v nadcházejících letech
Pokud práce na inhibitorech MARCHF8 vstoupí do fáze klinických studií, můžeme očekávat nové lékové kombinace pro onkologické pacienty. Nejpravděpodobněji půjde o kombinované terapie, v nichž se blokáda MARCHF8 stane jedním z prvků větší skládačky – vedle imunoterapie, radioterapie či chirurgických zákroků.
V praxi bude pro pacienty i lékaře klíčových několik otázek: jak bezpečně blokovat MARCHF8, aniž by bylo narušeno fungování zdravých tkání; jak vybrat skupinu pacientů, kteří z takové terapie vytěží nejvíce; a jak sledovat imunologickou odpověď tak, aby byla maximalizována účinnost a minimalizovány nežádoucí účinky.
Samotná myšlenka „stahování pláště neviditelnosti" z nádoru zapadá do rostoucího trendu v onkologii, kde se místo pouhého ničení nádorových buněk stále více sází na aktivaci precizního vlastního obranného systému organismu. Pokud se podaří tyto výsledky ze zvířecích modelů bezpečně převést do léčby lidí, mohou pacienti s HPV-asociovanou rakovinou hlavy a krku získat reálnou, novou šanci na účinnou léčbu v situacích, které dnes vypadají jako slepá ulička.
