Co přináší průlom v přístupu k terapii CAR-T
Vědci prokázali na myších, že imunitní buňky lze přeprogramovat přímo v těle – bez nutnosti jejich odběru do laboratoře. Pokud se tato metoda osvědčí u lidí, mohla by výrazně zlevnit a urychlit léčbu celé řady nádorových onemocnění. Specializovaná terapie by se tak mohla dostat i do okresních nemocnic, nejen do hrstky předních onkologických center.
Jak funguje stávající terapie CAR-T a proč je tak nákladná
Medicína využívá terapii CAR-T k léčbě určitých krevních nádorů už několik let. Lékaři pacientovi odeberou T-lymfocyty – specializované bílé krvinky – a v laboratoři do nich zavedou umělý receptor CAR (chimeric antigen receptor), který dokáže rozpoznat konkrétní rakovinné buňky. Takto upravené lymfocyty se vrátí zpět do krevního oběhu a zahájí „hon" na nádor.
Tento postup funguje, ale má svou cenu – doslova i přeneseně. Celý proces trvá týdny, vyžaduje specializované hermetické laboratoře a vysoce kvalifikovaný personál. Ve Spojených státech se náklady na léčbu jednoho pacienta pohybují v řádu stovek tisíc dolarů. Přístup mají především velká onkologická centra a nemocný navíc často musí podstoupit chemoterapii připravující kostní dřeň.
Nový výzkum ukazuje, že tělo samo může fungovat jako „továrna" na buňky CAR-T – stačí jedna dobře navržená injekce do krevního oběhu.
Za touto myšlenkou stojí tým Justina Eyquema z Kalifornské univerzity v San Franciscu. Vědci přišli s radikálně odlišným přístupem: místo vyjímání T-lymfocytů z těla je upravují přímo v krevním řečišti.
Jak terapie „učí" imunitní buňky uvnitř těla
Vyvinutý systém se zakládá na dvou typech částic podávaných v jediné nitrožilní injekci:
- první částice nese nástroj pro editaci genů CRISPR-Cas9, naprogramovaný speciálně na T-lymfocyty cirkulující v organismu,
- druhá částice dodává genetický materiál kódující receptor CAR, který rozpoznává nádorové buňky.
Výsledkem je, že T-lymfocyty jsou „přepsány" přímo v žilách a tkáních myší. CRISPR-Cas9 přesně vystřihne část jejich DNA a na vybrané místo vloží instrukci pro sestavení receptoru CAR. Od toho okamžiku se jedná o plnohodnotné buňky CAR-T, které samy vyhledávají a ničí rakovinné buňky.
Přesné vložení genu CAR na konkrétní místo genomu má omezit riziko pozdějších sekundárních nádorů spojených s modifikací buněk.
V současně používaných terapiích vstupuje gen CAR do genomu náhodně. Ve většině případů to nemá negativní důsledky, ale v ojedinělých situacích může spustit procesy vedoucí ke vzniku nových nádorových změn. Cílené působení CRISPRu má toto riziko prakticky eliminovat.
Myši bez stop po leukémii za dva týdny
Výsledky výzkumu byly zveřejněny v prestižním časopise Nature. Eyquemův tým otestoval novou metodu na zvířecích modelech několika typů rakoviny.
| Typ nádoru | Efekt terapie u myší | Čas klíčového účinku |
|---|---|---|
| Leukémie (rakovina krve) | u téměř všech zvířat zmizely detekovatelné stopy nemoci | méně než 14 dní po injekci |
| Plazmocytární myelom | výrazné omezení nádorových buněk | první týdny po terapii |
| Sarkom (solidní nádor) | zmenšení nádorové masy, výskyt četných buněk CAR-T uvnitř tkání | několik dní po podání částic |
Obzvláště zajímavý je výsledek u solidních nádorů, jako je sarkom. Dosavadní terapie CAR-T si s těmito nádory poradí jen velmi obtížně, protože nádorová masa vytváří jakousi pevnost chránící rakovinné buňky. V popsaném experimentu tvořily buňky CAR-T vzniklé přímo v organismu myší až přibližně 40 procent veškerých imunitních buněk v některých orgánech.
Organismus hlodavců se proměnil v jakýsi vnitřní závod nepřetržitě produkující nové buňky CAR-T přesně tam, kde jsou zapotřebí.
Vědci navíc naznačují, že buňky upravované přímo v těle fungovaly lépe než ty připravované klasickou laboratoří metodou. Podle jejich názoru to pramení právě z kontrolovaného místa vložení genu CAR a z toho, že lymfocyty nemusí procházet dlouhým „pobytem" mimo organismus, který může oslabovat jejich kondici.
Šance na levnější a rychleji dostupnou léčbu
Pokud se podobný efekt podaří dosáhnout u lidí, mohlo by to zcela převrátit způsob organizace terapie CAR-T. Namísto týdnů logistiky, výroby buněk a čekání by lékař mohl nařídit jedinou injekci na běžném nemocničním oddělení.
- doba přípravy léčby by se mohla zkrátit z týdnů na dny, nebo dokonce hodiny,
- náklady na terapii by klesly, protože by nebylo nutné individuálně pěstovat buňky v drahých laboratořích,
- léčba by se stala dostupnou i v menších nemocnicích, nejen v několika referenčních centrech.
Kalifornský tým odhaduje, že taková standardizace by otevřela cestu k využívání terapie CAR-T v podobném modelu jako jiné moderní biologické léky. Namísto složitého projektu „na míru" pro jednoho pacienta by existovalo hotové schéma podávání proveditelné i v krajské nemocnici.
Od myší k člověku – dlouhá cesta plná otazníků
Celá technologie je zatím ve fázi předklinického výzkumu. Vědci již založili společnost Azalea Therapeutics, jejímž úkolem je připravit první studie bezpečnosti a účinnosti u lidí. To si vyžádá několik fází klinického testování prováděného v různých skupinách pacientů na mnoha kontinentech.
Odborníci připomínají, že velká část slibných onkologických terapií funguje skvěle na myších, ale pak v nemocniční praxi selhává. Člověk má jiný imunitní systém, složitější metabolismus a mnohem větší genetickou různorodost. K tomu přistupují faktory jako věk, jiná onemocnění nebo předchozí léčba.
Klíčovou výzvou bude zachovat přesnost CRISPRu u lidí a co nejvíce omezit nežádoucí účinky – zejména cytokinovou bouři a poškození zdravých tkání.
Stávající terapie CAR-T dokáže v organismu vyvolat velmi silnou zánětlivou reakci označovanou jako syndrom uvolnění cytokinů. Proto pacienti vyžadují intenzivní monitorování a někdy dokonce péči na jednotce intenzivní péče. Nová metoda toto riziko rovněž nese, protože také aktivuje obrovské množství imunitních buněk.
Co tato technologie může znamenat pro běžného pacienta
Pro člověka nemocného rakovinou jsou nejdůležitější otázky prosté: bude to na mě fungovat, jak brzy to bude dostupné a jaké jsou vedlejší účinky. Odpovědi zatím neexistují, ale několik věcí lze předvídat již nyní.
Pokud terapie projde klinickým testováním s pozitivním výsledkem, zahrne pravděpodobně v první řadě pacienty s pokročilými krevními nádory, u nichž jiné metody nepřinesly výsledek. To je typická cesta zavádění vysoce inovativních onkologických léků. Teprve po prokázání bezpečnosti v této skupině lze uvažovat o dřívějších stadiích nemoci nebo o solidních nádorech.
Zásadní bude také otázka úhradové politiky. I kdyby výroba zlevnila, terapie zůstane složitá a obklopená nákladnými studiemi. Systémy zdravotní péče budou muset rozhodnout, u kterých nádorů a linií léčby ji nasadit, aby skutečně zlepšily přežití pacientů, a nikoli jen zvýšily výdaje.
Proč krevní nádory předbíhají solidní tumory v závodě genových terapií
Krevní nádory, jako jsou leukémie nebo lymfomy, jsou přirozeným „cvičištěm" pro buněčné terapie, protože nemocné buňky kolují v krevním oběhu. Upravené lymfocyty k nim mají relativně snadný přístup. Solidní nádory naproti tomu tvoří hustou, často nedostatečně prokrvenou masu obklopenou buněčnými a chemickými bariérami. Imunitní systém se k nim jen těžko probojovává.
Proto zpráva, že u myší se sarkomem se podařilo zmenšit nádor díky buňkám CAR-T vznikajícím přímo v organismu, přitahuje tolik pozornosti odborné komunity. Jde stále o velmi rané stadium výzkumu, ale naznačuje to směr: nejde jen o více buněk CAR-T, ale také o jejich lepší umístění ve tkáních, kde probíhá boj s rakovinou.
Co si zapamatovat jako pacient nebo blízký nemocného
Lidé, kteří se potýkají s rakovinou, stále častěji slýchají zkratky jako CAR-T, CRISPR nebo imunoterapie. V tom všem se snadno ztratit, zvláště když internet přetéká sliby rychlých zázraků moderní medicíny. V praxi to vypadá takto:
- nová terapie s injekcí „přeměňující" T-lymfocyty na buňky CAR-T je zatím ve fázi pokusů na zvířatech,
- uplynou ještě nejméně několik let, než se první skupiny pacientů zúčastní rozsáhlých klinických studií,
- dostupnost takové léčby v každodenní nemocniční praxi – pokud vůbec nastane – je záležitostí ještě vzdálenější budoucnosti.
Na druhou stranu samotná myšlenka přeprogramování imunitního systému jedním relativně jednoduchým zákrokem odráží obecný směr vývoje onkologie. Stále méně jde o „otrávení" nádoru agresivní chemií a stále více o posilování a cílené nasměrování přirozených obranných mechanismů těla.
Pro pacienty může taková technologie v budoucnosti znamenat nejen větší šanci na účinnou léčbu, ale také menší nutnost cestovat do vzdálených onkologických center. Pokud bude metoda skutečně použitelná v krajských nemocnicích, změní to nejen statistiky přežití, ale i každodenní život s nádorovým onemocněním – od kratších čekacích listin až po menší stres spojený s organizací léčby.
