Nádory hlavy a krku spojené s HPV – tichá epidemie
Vědci z Henry Ford Health a Michigan State University Health Sciences popsali mechanismus, díky němuž se část těchto nádorů stává prakticky neviditelnou pro imunitní systém. A co je ještě důležitější – ukázali také, jak tento „kamufláž" vypnout, a to na zvířecích modelech.
Na onkologických odděleních lékaři stále častěji přijímají pacienty s rakovinou hltanu, mandlí nebo dutiny ústní spojenou s nákazou virem lidského papilomatu (HPV). Ve Spojených státech dosáhl počet takových případů úrovně, kterou odborníci označují přímo za epidemickou.
Mnoho nemocných dobře reaguje na klasickou léčbu – operace, radioterapii, chemoterapii i novější formy imunoterapie. Existuje však skupina pacientů, u nichž nádor vzdoruje všem dostupným metodám. Právě na tyto nejproblematičtější případy se popsaný výzkum zaměřil.
Jak tyto nádory unikají obrannému systému těla
Každá buňka v těle nese na svém povrchu něco jako „průkaz totožnosti" – molekuly MHC třídy I (hlavní histokompatibilní komplex I. třídy). Právě díky nim imunitní systém rozpozná, zda je daná buňka vlastní a zdravá, nebo změněná a nebezpečná.
U HPV-pozitivních nádorů hlavy a krku tyto molekuly z povrchu rakovinných buněk mizí. Bez tohoto varovného signálu procházejí cytotoxické lymfocyty T CD8+ a buňky NK – tedy buňky „zabijáci" – kolem nádoru, jako by tam nic nebylo. Léky ze skupiny inhibitorů kontrolních bodů, například protilátky anti-PD-1, pak nemají kde uplatnit svůj účinek, protože aktivují lymfocyty, které cíl zkrátka nevidí.
HPV-pozitivní nádory hltanu dokážou ze svého povrchu odstranit poplašné signály, takže imunoterapie funguje špatně nebo vůbec.
MARCHF8 – protein, který smaže stopy nádoru
Autoři studie identifikovali protein MARCHF8 jako klíčový prvek tohoto nádorového kamuflážu. Virus HPV ho využívá jako nástroj k „čištění" buněčného povrchu od molekul MHC třídy I.
Když MARCHF8 pracuje naplno, na buněčné membráně téměř nezůstanou žádné signály, které by mohly upoutat pozornost imunitního systému. Nádor dál roste, zatímco lymfocyty T a buňky NK kroužejí kolem a nepodnikají vůbec nic.
Výzkumníci se rozhodli zjistit, co se stane, pokud tento protein v experimentálních modelech HPV-závislé rakoviny úplně vypnou.
Odstranění MARCHF8 „odhalí" nádor imunitnímu systému
V pokusech na myších, u nichž byla geneticky zablokována tvorba MARCHF8 v nádorových buňkách, se najednou odehrálo několik důležitých věcí současně:
- na povrchu rakovinných buněk se znovu objevilo velké množství molekul MHC třídy I,
- lymfocyty T začaly nádor rozpoznávat jako hrozbu,
- buňky NK a makrofágy masivně proudily do okolí nádoru,
- mnoho nádorů výrazně zpomalilo růst a část z nich dokonce vymizela.
Vypnutí MARCHF8 promění tzv. „studený" nádor, ignorovaný imunitou, v „horký" – intenzivně napadaný lymfocyty T a buňkami NK.
Nová šance pro imunoterapii tam, kde standardní léčba selhává
U modelů nádorů, které dříve nereagovaly na léčbu anti-PD-1, přinesla kombinace dvou postupů – zablokování MARCHF8 a podání imunomodulačního léku – překvapivě dobré výsledky. U části zvířat se dokonce podařilo udržet trvalý stav bez nádoru.
Analýza mikroprostředí nádoru ukázala, že po vypnutí MARCHF8 nastaly tyto změny:
| Prvek mikroprostředí | Co se děje po zablokování MARCHF8 |
|---|---|
| Lymfocyty T CD8+ | Silná aktivace, zvýšená schopnost ničit rakovinné buňky |
| Buňky NK | Vyšší počet uvnitř nádoru, výrazně větší agresivita vůči nádoru |
| Makrofágy | Hojnější výskyt v nádoru, podporují zánět napomáhající boji s rakovinou |
| Imunosupresivní buňky | Pokles podílu buněk, které dříve blokovat imunitní odpověď |
Díky tomu se celá imunitní odpověď stává lépe koordinovanou a léky ze skupiny anti-PD-1 získávají novou účinnost v situacích, kde dříve prakticky neměly šanci.
Co tyto výsledky mohou znamenat pro pacienty
Zatím se hovoří o předklinickém výzkumu prováděném převážně na zvířecích modelech a nádorových buňkách v laboratorních podmínkách. Americký tým avizuje další kroky – vývoj léku blokujícího MARCHF8, který by bylo možné kombinovat s již používanými imunoterapiemi u lidí.
Takový přípravek by měl dva úkoly:
- vrátit rakovinným buňkám „průkaz totožnosti" v podobě molekul MHC třídy I,
- posílit účinek stávajících imunoterapeutických léků místo toho, aby je nahrazoval.
Potenciálními kandidáty na takovou terapii by byli především pacienti s HPV-pozitivním nádorem hlavy a krku, u nichž je onemocnění recidivující nebo metastatické a špatně reaguje na standardní léčbu. Právě v této skupině je potřeba nových možností dnes nejpalčivější.
Co je HPV a proč hraje tak velkou roli v rakovině hltanu
HPV se nejčastěji spojuje s rakovinou děložního čípku, ale určité typy tohoto viru stojí také za rostoucím počtem nádorů hltanu, kořene jazyka nebo patrových mandlí. K nákaze dochází nejčastěji sexuálním kontaktem, včetně orálního.
U většiny lidí si s HPV poradí imunitní systém a infekce odezní. U části osob však virus zůstane v buňkách po léta, zabuduje svůj genetický materiál a postupně spustí procesy vedoucí k přeměně zdravé buňky v rakovinnou. Právě v takových buňkách pak dochází mimo jiné k popsané manipulaci s proteinem MARCHF8.
Očkování proti HPV a nádory hlavy a krku
V České republice jsou dostupné vakcíny proti nejnebezpečnějším typům HPV. Snižují riziko vzniku rakoviny děložního čípku, ale do jisté míry také nádorů konečníku, penisu a části nádorů hlavy a krku spojených s tímto virem.
Očkování je nejúčinnější před zahájením sexuální aktivity, ale o jeho smyslu stojí za to mluvit s lékařem i v pozdějším věku. Ochranou před infekcí omezujeme pravděpodobnost, že vůbec dojde k dlouhodobé nákaze, která by pak vynutila tak složité mechanismy úniku před imunitou, jako je ten s účastí MARCHF8.
Co z tohoto výzkumu vyplývá pro běžného onkologického pacienta
Přestože nové léky cílící na MARCHF8 jsou teprve v raném stadiu vývoje, samotná koncepce vrhá na porozumění imunitě v rakovině hltanu nové světlo. Dosud osoba, u níž imunoterapie nezabírala, často slýchala, že „organismus na léčbu nereaguje". Nyní je zřejmé, že problém může spočívat na straně samotného nádoru, který aktivně odstraňuje ze svého povrchu poplašné signály.
Jde o důležitou změnu perspektivy. Místo konstatování, že imunitní systém selhává, lze hledat způsoby, jak sejmout blokádu, kterou nádor sám nasadil. Pro část nemocných to může mít význam nejen medicínský, ale i psychologický – ukazuje to, že absence odpovědi na léky není „vina" organismu, nýbrž důsledek chytrého manévru nádoru.
Jak může pacient tuto znalost využít v praxi
Osoba léčená pro HPV-pozitivní nádor hlavy a krku může při návštěvě onkologa otevřít několik otázek:
- zda byl její nádor vyšetřen z hlediska imunitních markerů, včetně úrovně molekul MHC třídy I,
- jaké možnosti imunoterapie jsou dostupné v případě progrese onemocnění,
- zda by pacient mohl být v budoucnu zařazen do klinických studií nových terapií, pokud taková hodnocení v České republice nebo zahraničí začnou.
Znalost mechanismů, jimiž nádory unikají imunitnímu systému, pomáhá také lépe pochopit, proč onkologická léčba tak často spočívá v kombinaci několika různých metod. Blokáda jediného proteinu, jako je MARCHF8, nemusí stačit, ale její spojení s radioterapií nebo imunomodulačními léky může přinést efekt, jehož samotná monoterapie není schopna dosáhnout.
Pro systémy zdravotní péče tento směr výzkumu také znamená nutnost rozvíjet imunologickou diagnostiku nádorů. Čím přesněji dokážeme zjistit, jaké signály nádor vysílá, tím snáze lze sestavit soubor léků, který tyto signály obnoví, posílí nebo zcela změní.
