Rakovina hlavy a krku způsobená virem HPV postihuje stále častěji mladší lidi, kteří nikdy nekouřili – a velká část nádorů na dostupnou léčbu vůbec nereaguje.
Nový výzkum týmu z Henry Ford Health a Michigan State University ukazuje, že klíčem k překonání těchto zvláště vzdorných nádorů může být jediná, přesně definovaná molekula. Jakmile je zablokována, nádor přestane být pro imunitní systém neviditelný a stane se zranitelným vůči imunoterapii.
Rakovina hlavy a krku spojená s HPV – tiché narůstání případů
V onkologii zaujímají nádory dutiny ústní a hltanu vyvolané lidským papilomavirem (HPV) stále větší podíl. Ve Spojených státech dosáhl počet těchto diagnóz úrovně, kterou lékaři přirovnávají k epidemické vlně.
Dříve se nádory v této oblasti spojovaly hlavně s kouřením a alkoholem. Nová skupina pacientů jsou ale často lidé středního věku bez jakýchkoli závislostí. Pro mnohé z nich se standardní léčba – operace, radioterapie, chemoterapie a dokonce i moderní imunoterapie – ukazuje jako nedostatečná.
Proč část nádorů imunitní systém prakticky nevidí
Imunitní systém rozpoznává nemocné buňky díky speciálním molekulám na jejich povrchu. Jde o takzvaný hlavní histokompatibilní komplex třídy I (MHC-I). Fungují jako molekulární „poznávací značky", na nichž buňka ukazuje, co se děje v jejím nitru.
U rakoviny hlavy a krku spojené s HPV mnoho nádorů tyto molekuly téměř úplně ztrácí. Výsledkem je, že lymfocyty T CD8+ a buňky NK, které běžně organismu hlídkují a odstraňují podezřelé buňky, procházejí kolem nádoru, jako by se nic nedělo.
Bez MHC-I na povrchu se rakovinné buňky stávají pro imunitu jakousi neviditelnou hrozbou. Imunokompatibilním lékům prostě není co „zacílit".
Léky ze skupiny inhibitorů kontrolních bodů, jako jsou protilátky anti-PD-1, dokážou probudit lymfocyty T z útlumu. Pokud ale tyto lymfocyty nevidí žádný cíl, ztrácí celá terapie smysl. Dosud vědci neměli úplný obrázek o tom, proč nádory spojené s HPV tak efektivně ztrácejí své molekulární „poplašné signály".
MARCHF8 – protein, který pomáhá rakovině se skrýt
Ve studii zveřejněné v časopise Proceedings of the National Academy of Sciences mezinárodní tým vedený mikrobiologem a imunologem Dohunem Pyeonem označil viníka: protein MARCHF8.
Virus HPV přebírá kontrolu nad touto molekulou a obrací ji proti hostiteli. MARCHF8 normálně reguluje množství různých proteinů na buněčném povrchu. Pod vlivem HPV je však „přeprogramován" tak, aby z buněčné membrány odstraňoval právě MHC-I.
Výsledek je dramatický: povrch nádorové buňky se prakticky vyprázdní od signálů, které by mohly přitáhnout lymfocyty T. Nádor získává vlastnosti takzvaného „studeného" nádoru – s minimální infiltrací imunitními buňkami a odolností vůči většině imunoterapeutických přístupů.
Co se stane, když MARCHF8 vypneme
Vědci šli o krok dál a pomocí genetických metod odstranili MARCHF8 v myším modelu s rezistentními nádory spojenými s HPV. Najednou začaly „neviditelné" rakovinné buňky opět vystavovat MHC-I na svém povrchu.
Po utlumení MARCHF8 zahájil imunitní systém myší intenzivní útok na nádory, které předtím zůstávaly prakticky nedotčeny i přes probíhající terapii.
V mnoha případech se růst nádoru výrazně zpomalil a u části zvířat nebyla pokročilá léze vůbec detekovatelná. To naznačuje, že samotný návrat MHC-I stačí k obnovení schopnosti organismu rozpoznávat a eliminovat rakovinné buňky.
Jak se mění mikroprostředí nádoru po zablokování MARCHF8
Výzkumníci podrobně analyzovali, co se děje v okolí nádoru po manipulaci s MARCHF8. Ukázalo se, že mikroskopický obraz nádoru se změní velmi výrazně.
- Do nádoru proudí velké množství lymfocytů T CD8+, tedy „vojáků první linie" zodpovědných za ničení rakovinných buněk.
- Narůstá počet buněk NK, které útočí na buňky postrádající správné signály tkankové kompatibility.
- Zvyšuje se přítomnost makrofágů, které přebírají roli „uklízečů" a regulátorů zánětu.
- Klesá podíl buněk s imunosupresivním účinkem, které by jinak potlačovaly imunitní odpověď.
Mohamed Khalil, spoluautor studie, popisuje tento proces jako silnou aktivaci a příliv imunitních buněk do oblasti nádoru. Právě z tohoto obrazu vychází rozdělení nádorů na „studené" a „horké". Ty druhé jsou mnohem citlivější na imunoterapii, protože mají bohaté imunitní prostředí ve svém okolí.
Kombinace s imunoterapií anti-PD-1 – slibné výsledky u myší
Nejzajímavější výsledky se objevily tehdy, když tým spojil utlumení MARCHF8 s terapií anti-PD-1. V myším modelu s nádory rezistentními na samotné anti-PD-1 přineslo přidání blokády MARCHF8 zřetelnou změnu průběhu onemocnění.
U tří z devíti myší bylo dosaženo úplné remise, tedy vymizení viditelného nádoru. U zbývajících zvířat se vývoj nádoru podstatně zpomalil. Imunologické analýzy prokázaly prudký nárůst cytotoxické aktivity lymfocytů T CD8+ a buněk NK, což potvrzuje, že útočný mechanismus byl účinně spuštěn.
Kombinace blokády MARCHF8 s anti-PD-1 způsobuje, že nádor z imunologicky inertního stavu přechází do stavu intenzivní infiltrace a stává se zranitelným vůči úderu lymfocytů.
Podle Qing-Shenga Mi, vedoucího programu imunologie v Onkologickém institutu Henryho Forda, tato pozorování nejen ukazují, že přístup funguje, ale také odhalují přesný způsob, jakým lze „přeprogramovat" komunikaci mezi imunitním systémem a nádorem.
Co to může znamenat pro budoucí pacienty
Další krok pro tým je poměrně jasně nastíněn: je třeba vyvinout lék, který zablokuje MARCHF8 v lidských buňkách. Ideálně takový, který bude možné kombinovat s již existujícími imunoterapeutickými přístupy.
Potenciální přípravek by sám o sobě nádor nemusel ničit. Jeho úkolem by bylo obnovit schopnost imunitního systému rozpoznat nepřítele – a tím otevřít cestu pro stávající léky, jako jsou protilátky anti-PD-1 nebo jiné inhibitory kontrolních bodů.
| Složka terapie | Role v léčbě HPV+ rakoviny |
|---|---|
| Blokáda MARCHF8 | Obnovuje MHC-I na povrchu nádorových buněk, odstraňuje „plášť neviditelnosti". |
| Imunoterapie anti-PD-1 | Aktivuje lymfocyty T, které opět vidí cíl a mohou ho napadnout. |
| Buňky NK a makrofágy | Podporují lymfocyty T při ničení nádoru a likvidaci zánětlivého ložiska. |
Příjemci takové terapie by byli především pacienti, u nichž standardní metody selhaly. Jde o osoby s HPV-dependentními nádory, které nereagují na radioterapii, klasickou chemoterapii ani na samotné inhibitory PD-1.
HPV, očkování a prevence – širší kontext výzkumu
Ačkoli se popisovaný výzkum soustředí na léčbu pokročilé rakoviny, nelze přehlédnout širší kontext spojený s prevencí HPV infekce. Tento virus je zodpovědný nejen za rakovinu děložního čípku, ale také za část nádorů konečníku, penisu a rovněž hlavy a krku.
V České republice pokračuje rozšiřování programu očkování proti HPV. Pro mladé lidi – dívky i chlapce – může taková vakcinace výrazně snížit riziko vzniku nádorů v dospělosti. U osob již infikovaných sice vakcína existující onemocnění nevyléčí, ale omezení cirkulace viru v populaci postupně snižuje počet nových případů rakoviny.
Zároveň roste důležitost pravidelných zubních a ORL kontrol. Přetrvávající chrapot, potíže s polykáním, bulky na krku nebo změny v dutině ústní, které se nehojí několik týdnů, vyžadují okamžitou konzultaci s lékařem. Rakovina hlavy a krku zachycená včas dává výrazně větší šanci na uzdravení a méně mutilující léčbu.
Na co se zaměřit v nadcházejících letech
Pokud práce na inhibitorech MARCHF8 vstoupí do fáze klinických studií, můžeme očekávat nové kombinace léků pro onkologické pacienty. Nejspíše půjde o kombinované terapie, v nichž se blokáda MARCHF8 stane jedním z prvků širší skládačky – vedle imunoterapie, radioterapie nebo chirurgických zákroků.
V praxi bude pro pacienty i lékaře důležitých několik otázek: jak bezpečně blokovat MARCHF8, aniž by narušil fungování zdravých tkání; jak vybrat skupinu pacientů, kteří z takové terapie nejvíce profitují; a jak monitorovat imunologickou odpověď tak, aby byla účinnost maximální a nežádoucí účinky minimální.
Samotná myšlenka „strhávání pláště neviditelnosti" z nádoru zapadá do rostoucího trendu v onkologii, kde se místo pouhého ničení nádorových buněk stále více vsází na aktivaci přesného, vlastního obranného systému organismu. Pokud se podaří bezpečně přenést tyto výsledky ze zvířecích modelů do lidské terapie, mohou pacienti s HPV-asociovanou rakovinou hlavy a krku získat skutečnou, novou šanci na účinnou léčbu v situacích, které se dnes zdají být bez východiska.
