Vědecký průlom v imunologické léčbě
Američtí genetici představili terapii, která jedinou injekcí transformuje vlastní imunitní systém v přesnou zbraň proti nádorům. Metoda zatím funguje pouze na myších, avšak výsledky ohromují i zkušené onkology. Pokud by se podařilo technologii přenést na lidi, léčba mnoha maligních onemocnění by se mohla stát rychlejší, levnější a dostupnější nejen v špičkových zařízeních, ale i v běžných okresních nemocnicích.
Evoluce terapie CAR-T: továrna na léčivo uvnitř těla
Již několik let se terapie CAR-T pokládá za jednu z nejslibnějších metod v boji proti nádorům krve. Lékaři odeberou pacientovy T-lymfocyty, geneticky je upraví ve speciálním laboratoriu a poté je vrátí zpět do organismu. Takto „přeprogramované" buňky zvládají rozpoznávat a ničit rakovinné buňky mimořádně účinně.
Problém spočívá v tom, že celý proces je strašně drahý a pomalý. V USA stojí léčba jednoho pacienta i 400 až 500 tisíc dolarů, a od odběru krve po podání hotových buněk uplyne několik týdnů. Navíc pacient musí podstoupit chemoterapii připravující kostní dřeň, a terapii nabízí jen hrstka vysoce specializovaných center.
Tým Justina Eyquema z University of California v San Franciscu navrhl zcela jinou cestu. Místo aby vybírali imunitní buňky z těla, upravují je přímo v organismu pacienta pomocí jedné injekce obsahující dvě speciálně vytvořené částice.
Organismus myši se fakticky stal vlastní továrnou pokročilé CAR-T terapie – bez odběru buněk a bez práce v drahých laboratořích.
Jak funguje tento „dvousložkový" zastřih
Nová technika kombinuje dvě průlomové technologie: genovou editaci CRISPR-Cas9 a klasickou koncepci receptoru CAR. Celý systém putuje do krevního oběhu v podobě jedné terapie podávané intravenózně.
- První částice přenáší aparátu CRISPR-Cas9. Je navržena tak, aby rozpoznávala a cílila na T-lymfocyty cirkulující v krvi. Když pronikne do buňky, spustí přesné „stříhání" v určitém místě genomu.
- Druhá částice dodává genetický materiál s instrukcí pro tvorbu receptoru CAR, naprogramovaného na rozpoznávání rakovinných buněk.
V praxi to vypadá takto: CRISPR připraví ideální místo v DNA T-lymfocytu, a dodaný gen CAR se „vlepí" přesně tam, kde to vědci plánovali. Imunitní buňka získá novou funkci a začne lovit na rakovinu.
Leukemie zmizí u myší za méně než čtrnáct dní
Když vědci testovali terapii na myších s leukemií, výsledek překvapil i je samotné. Podle univerzitního sdělení stačila jediná dávka terapeutického souboru, aby téměř u všech zvířat zmizely jakékoliv zjistitelné stopy nemoci během necelých dvou týdnů.
Jedna injekce naprogramovala imunitní systém myši tak účinně, že stopy leukemie přestaly být zjistitelné během několika dnů.
Nová metoda se vypořádala nejen s leukemií. Účinně zasáhla také mnohočetný myelom, což je další nebezpečný nádor krve. Jde o důležitý signál, že tato strategie by mohla fungovat na více než jeden typ hematologického onemocnění.
První příznaky účinnosti také v solidních nádorech
Skutečným překvapením byly však výsledky u vzácnějšího, ale obtížně léčitelného nádoru – sarkomů, tedy nádorů pocházejících z měkkých tkání nebo kostí. Klasické CAR-T terapie si s nimi obvykle neporadí, neboť solidní nádory mají silné obranné mechanismy, které blokují imunitní buňky.
V případě nové terapie pozorovatelé zaznamenali zmenšení velikosti takových nádorů u myší. V některých orgánech tvořily CAR-T buňky vzniklé v organismu dokonce 40 procent všech buněk imunitního systému. To znamená, že tělo zvládlo vyprodukovat slušnou „armádu" upravených lymfocytů bez laboratorní pomoci.
Přesná změna DNA by měla omezit vedlejší účinky
V současně používaných CAR-T terapiích se gen odpovídající za protinádorový receptor zavádí do genomu buněk náhodně. Statisticky to nejčastěji dopadne dobře, ale ve vzácných případech může spustit nekontrolované dělení buňky a vést k novému, druhému nádoru.
Nová metoda by měla tuto slabinu odstranit. Díky CRISPR-Cas9 se integrace genu CAR uskutečňuje na předem plánovaném místě genomu. Výzkumníci si je volí tak, aby byla nezbytná pro fungování T-lymfocytu, ale zároveň bezpečná z hlediska rizika rakovinné transformace.
Přesné vlepení genu CAR na jedno, pečlivě vybrané místo genomu by mělo prakticky vynulovat riziko náhodných mutací vedoucích k dalšímu nádoru.
Zajímavostí je, že buňky upravené přímo v organismu se chovály – jak zdůrazňuje Eyquem – dokonce lépe než ty, které vznikají v laboratoři. Mohlo by to být proto, že nebyly vybírány z těla, nedostały se do umělých podmínek chovu a neprošly dlouhými týdny manipulací.
Příležitost pro menší nemocnice a nižší náklady
Popis výzkumu se objevil v престижním časopisu 18. března. Na projektu participovali vědci z University of California, Gladstone Institutes, Duke University a Innovative Genomics Institute – kterou se podílela na založení Jennifer Doudnaová, nositelka Nobelovy ceny za práce na CRISPR.
Tým již založil společnost Azalea Therapeutics, jejímž úkolem bude dovést technologii do klinických zkoušek u lidí. To je teprve začátek dlouhé cesty: před vědci čekají roky testování bezpečnosti a účinnosti u různých skupin pacientů.
Pokud by se však výsledky ze zvířecích modelů alespoň zčásti potvrdily u lidí, důsledky by mohly být velmi praktické:
| Aspekt léčby | Současné CAR-T | Nová metoda in vivo |
|---|---|---|
| Čas přípravy | týdny práce v laboratoři | jednorázová injekce |
| Náklady na pacienta | stovky tisíc dolarů | šance na výrazné snížení |
| Místo dostupnosti | několik specializovaných center | potenciálně i regionální nemocnice |
| Použití u solidních nádorů | obvykle neúčinné | první slibné výsledky u myší |
Eyquem odhaduje, že zjednodušení celého postupu na jednu injekci by mohlo otevřít dveře širšímu nasazení. Místo aby pacienti byli posíláni do několika referenčních center v zemi, některé terapie by se mohly stát dostupnější blíže domovu nemocného.
Co to vlastně jsou CAR-T terapie a CRISPR?
Pro mnohé pacienty se zkratky CAR-T či CRISPR zdají jako ze science-fiction filmu. Ve skutečnosti popisují velmi konkrétní nástroje.
- CAR-T je terapie, při které jsou T-lymfocyty vybaveny umělým receptorem (CAR), rozpoznávajícím určitý „značek" na povrchu rakovinné buňky. Když se imunitní buňka s takovým značkem setká, spustí útok.
- CRISPR-Cas9 jsou naopak přesné „nůžky" na DNA. Umožňují proříznutí genetického materiálu na konkrétním místě a vložení nového fragmentu nebo něco odstranit. Za vývoj této technologie byla přidělena Nobelova cena.
Nová terapie tedy kombinuje obě koncepce: CRISPR „otevře" DNA na správném místě a gen CAR vejde na jeho místo jako dílky v dobře padající puzzle.
Proč bude cesta k pacientům dlouhá
Přes působivá data z myších pokusů je třeba zachovat značnou opatrnost. Lidský organismus je složitější a bezpečné dávky u zvířat se nutně nepotvrdí u lidí. Imunitní systém by mohl reagovat na samotné terapeutické částice, ne jen na rakovinu.
Pro zdravotnické regulační orgány, jako je FDA, budou rozhodující detailní údaje o vedlejších účincích. Dnešní CAR-T terapie umí vyvolat bouřlivou zánětlivou odpověď a neurologické příznaky, což vyžaduje přísné sledování pacienta. Nová metoda musí prokázat, že se dá ovládat alespoň stejně dobře.
V pozadí se také objevuje otázka nákladů na implementaci. Samotná injekce může být jednoduchá, ale proces výroby částic s CRISPR a genem CAR zůstane pokročilý z technologického hlediska. Konečná cena bude záviset na měřítku a na tom, jak rychle biotech firmy budou schopny snížit náklady.
Co by tato technologie mohla znamenat pro nemocné v budoucnosti
Z hlediska pacienta je nejzajímavější perspektiva, že agresivní nádor krve nebo část solidních nádorů by se v budoucnosti dalo léčit jednou nebo několika injekcemi, přičemž zbytek by si vzal na starost vlastní imunitní systém. Čím kratší bude čas od diagnoózy k zahájení účinné terapie, tím větší bude šance zastavit nemoc, než stihne obsadit další orgány.
Pokud se koncept plně osvědčí, podobné schéma bude možné uplalit i mimo onkologii – například v autoimunitních onemocněních, kde by cílem bylo „přeučit" imunitní systém, aby přestal útočit na vlastní tkáně. Zatím je to pouze teoretický scénář, ale vědci již dnes uvažují o dalších možných aplikacích.
