Rakovina hlavy a krku způsobená virem HPV – nenápadný růst počtu onemocnění
Rakovina dutiny ústní a krku vyvolaná infekcí virem lidského papilomaviru (HPV) představuje v onkologické laryngologii čím dál více případů. Ve Spojených státech se počet takovýchto diagnóz zvýšil natolik, že lékaři hovořit o situaci připomínající epidemiální vlnu.
Dříve byly nádory v této oblasti spojovány především s kouřením a alkoholem. Nová skupina pacientů často zahrnuje lidi v středním věku bez historii závislostí. Pro mnoho z nich se standardní léčba – operace, radiační terapie, chemoterapie a dokonce moderní imunoterapie – ukazuje jako nedostatečná.
Proč jsou některé nádory prakticky neviditelné pro imunitu
Imunitní systém pozná nemocné buňky prostřednictvím speciálních molekul na jejich povrchu. Jedná se o komplex tkáňové kompatibility třídy I (MHC-I). Fungují jako molekulární „poznávací značky", kterými buňka ukazuje fragmenty toho, co se děje v jejím nitru.
V případě rakoviny hlavy a krku související s HPV ztratí mnoho nádorů tyto molekuly téměř úplně. Výsledkem je, že lymfocyty T CD8+ a buňky NK, které normálně hlídají organismus a odstraňují podezřelé buňky, projdou mimo nádor, jako by se nic nedělo.
Bez MHC-I na povrchu se rakovinné buňky stávají pro imunitu něčím jako neviditelným vetřelcem. Léky se nemají kam zaměřit.
Léky ze skupiny inhibitorů kontrolních bodů, například protilátky proti PD-1, umí vybudit lymfocyty T ze spánku. Pokud však tyto lymfocyty nevidí cíl, celá terapie pozbývá smyslu. Doposud výzkumníci neměli úplný obraz, proč právě nádory související s HPV tak účinně ztrácejí své molekulární „varovné signály".
MARCHF8 – protein, který rakovině pomáhá se skrýt
V práci zveřejněné v časopise Proceedings of the National Academy of Sciences poukazuje mezinárodní tým vedený mikrobiology a imunologem Dohun Pyeonem na viníka: protein MARCHF8.
Virus HPV převezme kontrolu nad touto molekulou a používá ji proti svému hostiteli. MARCHF8 zodpovídá za regulování množství různých proteinů na povrchu buňky. Pod vlivem HPV se stane „reprogramovaným" tak, aby odstraňoval z buněčné membrány právě MHC-I.
Účinek je dramatický: povrch rakovinné buňky se prakticky vyprazdňuje od signálů, které by mohly přilákat lymfocyty T. Nádor nabývá vlastnosti takzvaného „studeného" tumoru – se slabou infiltrací imunitních buněk a odolný vůči většině imunoterapeutických strategií.
Co se stane, když vypneme MARCHF8
Výzkumníci šli dále a pomocí genetických metod odstranili MARCHF8 v modelu myší s opornými nádory souvisejícími s HPV. Náhle se „neviditelné" rakovinné buňky znovu začaly chovat normálně a vykazovaly MHC-I na svém povrchu.
Po vypnutí MARCHF8 začal imunitní systém myší vést intenzivní útok na nádory, které dříve zůstávaly prakticky netknuty, přestože byly léčeny.
V mnoha případech se růst nádoru výrazně zpomalil a u některých zvířat se rozvinutá léze již neobjevila. Naznačuje to, že samotný návrat MHC-I stačí k obnovení schopnosti organismu rozpoznávat a eliminovat rakovinné buňky.
Jak se mění mikroproředí nádoru po zablokování MARCHF8
Výzkumníci podrobně analyzovali, co se děje v okolí nádoru poté, co bylo manipulováno s MARCHF8. Ukazalo se, že mikroskopický obraz nádoru se změní velmi patrně.
- Do nádoru přitéká mnoho lymfocytů T CD8+, což jsou „vojáci první linie" zodpovědní za ničení rakovinných buněk.
- Zvyšuje se počet buněk NK, které útočí na buňky postrádající správné signály tkáňové kompatibility.
- Rostoucí přítomnost makrofágů, které přebírají úlohu „čističů" a regulátorů stavu zánětu.
- Klesá podíl buněk s tlumivým účinkem na imunitní odpověď.
Mohamed Khalil, spoluautor studie, popisuje tento proces jako výrazné poburzení a přítok aktivních imunitních buněk do oblasti nádoru. Právě z takového obrazu pochází rozdělení na nádory „studené" a „horké". Ty druhé jsou mnohem citlivější na účinky imunoterapie, protože mají bohatý „krajinářský vzhled" imunitních buněk ve svém sousedství.
Kombinace s imunoterapií proti PD-1 – slibné výsledky u myší
Nejzajímavější účinky se objevily, když tým kombinoval vypnutí MARCHF8 s terapií proti PD-1. V modelu myší s rakovinou odolnou vůči samotné terapii proti PD-1 přidání blokády MARCHF8 výrazně změnilo obraz nemoci.
U tří z devíti myší bylo dosaženo stavu úplné remise, to znamená absence viditelného nádoru. U zbývajících zvířat se vývoj nádoru podstatně zpomalil. Imunologické analýzy prokázaly dramatický nárůst cytotoxické aktivity lymfocytů T CD8+ a buněk NK, což potvrzuje, že mechanismus útoku byl úspěšně aktivován.
Kombinace blokády MARCHF8 a terapie proti PD-1 způsobuje, že nádor, který byl imunologicky lhostejný, se stane intenzivně infiltrován a náchylný vůči útoku lymfocytů.
Podle řídícího imunologického programu v Henry Ford Cancer Institute Qing-Shenga Mi tato pozorování ukazují nejen to, že přístup funguje, ale také odhalují přesný způsob, jak se podařilo „reprogramovat" komunikaci mezi imunitním systémem a nádorem.
Co by to mohlo znamenat pro budoucí pacienty
Dalším krokem týmu je poměrně jasně vymezený: je třeba vyvinout lék, který zablokuje MARCHF8 v lidských buňkách. Ideálně takový, který bude možné kombinovat se stávajícími imunoterapiemi.
Potenciální přípravek by sám o sobě nemusel ničit nádor. Jeho úkolem by bylo obnovit schopnost imunitního systému rozpoznávat nepřítele, což otevře cestu pro již dostupné léky, jako jsou protilátky proti PD-1 nebo další inhibitory kontrolních bodů.
| Prvek terapie | Role v léčbě rakoviny HPV+ |
|---|---|
| Blokáda MARCHF8 | Obnovuje MHC-I na povrchu rakovinných buněk a odstraňuje „plášť neviditelnosti". |
| Imunoterapie proti PD-1 | Aktivuje lymfocyty T, které znovu vidí cíl a mohou na něj útočit. |
| Buňky NK a makrofágy | Podporují lymfocyty T v ničení nádoru a úklidu zápalného ložiska. |
Příjemci takové terapie by mohli být především pacienti, u nichž standardní metody selhaly. Jde o osoby s nádory závislými na HPV, které nereagují na radioterapii, klasickou chemoterapii ani na samotné inhibitory PD-1.
HPV, očkování a prevence – širší kontext výzkumu
Ačkoli popsaná práce se zaměřuje na léčbu pokročilé rakoviny, je těžké přehlédnout širší kontext související s prevencí infekcí HPV. Tento virus je zodpovědný nejen za rakovinu děložního čípku, ale také za část nádorů konečníku, penisu a hlavy a krku.
V České republice pokračuje proces rozšiřování programu vakcinace proti HPV. Pro mladé lidi, jak dívky, tak chlapce, může takové očkování výrazně snížit riziko rozvoje nádorů v dospělosti. Pro osoby již nakažené vakcína neléčí stávající nemoc, ale snížení cirkulace viru v populaci postupně snižuje počet nových případů rakoviny.
Zároveň roste důležitost pravidelných zubních a laryngologických kontrol. Dlouhodobá chraplavost, problémy s polykáním, uzliny na krku nebo změny v dutině ústní, které se nehojí několik týdnů, vyžadují urgentní konzultaci. Rakovinu hlavy a krku diagnostikovanou včas lze léčit lépe a s méně oslabenímu léčbě.
Na co si dávat pozor v nadcházejících letech
Pokud se práce na inhibitorech MARCHF8 dostanou do fáze klinických zkoušek, můžeme očekávat nové kombinace léků pro onkologické pacienty. Nejpravděpodobněji půjde o kombinovanou terapii, kde blokáda MARCHF8 se stane jedním z prvků větší skládanky – vedle imunoterapie, radioterapie či chirurgických zákroků.
V praxi pro pacienty a lékaře budou důležité některé otázky: jak bezpečně blokovat MARCHF8, aby se nenarušily zdravé tkáně; jak vybrat skupinu pacientů, kteří by nejvíce prospěli z takové terapie; a jak sledovat imunitní odpověď tak, aby se maximalizovala účinnost a minimalizovaly nežádoucí účinky.
Samotná myšlenka „stažení pláště neviditelnosti" z nádoru se vpisuje do rostoucího trendu v onkologii, kde se místo pouhého ničení rakovinných buněk čím dál více spoléhá na spuštění přesného vlastního obranného systému organismu. Pokud se podaří bezpečně převést tyto výsledky ze zvířecích modelů na léčbu lidí, pacienti s rakovinou hlavy a krku související s HPV by mohli získat skutečnou novou šanci na účinnou léčbu v situacích, které dnes vypadají beznadějně.
