Rakovina hlavy a krku způsobená virem HPV stále častěji postihuje mladší lidi, kteří nikdy nekouřili – a značná část nádorů na dostupnou léčbu vůbec nereaguje.
Nový výzkum týmu z Henry Ford Health a Michigan State University naznačuje, že klíčem k zvládnutí těchto obzvláště vzdorných nádorů může být jediná, přesně definovaná molekula. Jakmile ji zablokujeme, nádor přestane být pro imunitní systém neviditelný a stane se citlivým na imunoterapii.
HPV rakovina hlavy a krku – tiše rostoucí epidemie
V onkologii se stále větší podíl nádorů dutiny ústní a hltanu přisuzuje infekci lidským papilomavirem, tedy HPV. Ve Spojených státech počet těchto diagnóz narostl natolik, že lékaři situaci přirovnávají k epidemické vlně.
Dříve se nádory v této oblasti spojovaly hlavně s kouřením a alkoholem. Nová skupina pacientů jsou však často lidé středního věku bez jakýchkoli závislostí. Pro mnohé z nich standardní léčba – operace, radioterapie, chemoterapie ani moderní imunoterapie – nestačí.
Proč část nádorů imunitní systém prakticky nevidí
Imunitní systém rozpoznává nemocné buňky díky speciálním molekulám na jejich povrchu. Jde o takzvaný hlavní histokompatibilní komplex třídy I, zkráceně MHC-I. Tyto molekuly fungují jako jakési „registrační značky" – buňka na nich vystavuje fragmenty toho, co se děje uvnitř.
U HPV rakoviny hlavy a krku celá řada nádorů tyto molekuly téměř úplně ztrácí. Výsledkem je, že lymfocyty T CD8+ a NK buňky, které normálně tělem hlídkují a odstraňují podezřelé buňky, procházejí kolem nádoru, jako by tam nic nebylo.
Bez MHC-I na povrchu se rakovinné buňky stávají pro imunitní systém něčím jako neviditelným vetřelcem. Imunoterapeutické léky jednoduše nemají na co zamířit.
Léky ze skupiny inhibitorů imunitních kontrolních bodů, jako jsou protilátky anti-PD-1, dokážou lymfocyty T „probudit". Pokud ale tyto lymfocyty nevidí žádný cíl, celá terapie ztrácí smysl. Výzkumníci dosud neměli úplný obrázek o tom, proč právě HPV nádory tak účinně „pohltí" své molekulární poplašné signály.
MARCHF8 – bílkovina, která nádoru pomáhá se skrýt
V práci zveřejněné v časopise Proceedings of the National Academy of Sciences mezinárodní tým vedený mikrobiologem a imunologem Dohunem Pyeonem označil viníka: bílkovinu MARCHF8.
Virus HPV přebírá kontrolu nad touto molekulou a obrací ji proti hostiteli. MARCHF8 běžně reguluje množství různých bílkovin na povrchu buňky. Pod vlivem HPV je ale „přeprogramována" tak, aby z buněčné membrány odstraňovala právě MHC-I.
Důsledek je dramatický: povrch nádorové buňky se prakticky vyprázdní od signálů, které by mohly přilákat lymfocyty T. Nádor získá vlastnosti takzvaného „studeného" nádoru – slabě infiltrovaného imunitními buňkami a odolného vůči většině imunoterapeutických strategií.
Co se stane, když MARCHF8 vypneme
Vědci šli o krok dál a pomocí genetických metod MARCHF8 odstranili v myším modelu s rezistentními HPV nádory. Náhle „neviditelné" rakovinné buňky začaly MHC-I na svém povrchu znovu vystavovat.
Po umlčení MARCHF8 zahájil imunitní systém myší intenzivní útok na nádory, které dříve přes veškerou léčbu zůstávaly prakticky nedotčeny.
V mnoha případech se růst nádoru výrazně zpomalil a u části zvířat nebyla rozvinutá nádorová změna vůbec detekovatelná. To naznačuje, že samotný návrat MHC-I stačí k obnovení schopnosti organismu rakovinné buňky rozpoznat a zničit.
Jak se mění mikroprostředí nádoru po blokádě MARCHF8
Výzkumníci podrobně analyzovali, co se v okolí nádoru děje po ovlivnění MARCHF8. Mikroskopický obraz nádoru se proměnil velmi výrazně.
- Do nádoru proudí velké množství lymfocytů T CD8+, tedy „vojáků první linie" odpovědných za ničení rakovinných buněk.
- Roste počet NK buněk, které napadají buňky postrádající správné signály tkankové kompatibility.
- Zvyšuje se přítomnost makrofágů, které přebírají roli „úklidové čety" a regulátorů zánětu.
- Klesá podíl buněk s tlumivým účinkem na imunitní odpověď.
Mohamed Khalil, spoluautor studie, popisuje tento proces jako silnou aktivaci a příliv imunitních buněk do oblasti nádoru. Právě z tohoto obrazu vychází rozdělení na nádory „studené" a „horké". Ty druhé jsou mnohem citlivější na imunoterapii, protože v jejich okolí panuje bohatý imunitní „krajobraz".
Kombinace s anti-PD-1 imunoterapií – slibné výsledky u myší
Nejzajímavější výsledky se objevily, když tým spojil umlčení MARCHF8 s anti-PD-1 terapií. V myším modelu s rakovinou rezistentní na samotnou anti-PD-1 léčbu přidání blokády MARCHF8 obraz onemocnění výrazně změnilo.
U třech z devíti myší bylo dosaženo úplné remise, tedy vymizení viditelného nádoru. U zbývajících zvířat se rozvoj nádoru podstatně zabrzdil. Imunologické analýzy prokázaly prudký nárůst cytotoxické aktivity lymfocytů T CD8+ a NK buněk, což potvrzuje, že mechanismus útoku byl úspěšně spuštěn.
Kombinace blokády MARCHF8 s anti-PD-1 způsobuje, že imunologicky „chladný" nádor se stane intenzivně infiltrovaným a zranitelným vůči útoku lymfocytů.
Podle Qing-Shenga Mi, který vede program imunologie v Henry Ford Cancer Institute, tato pozorování ukazují nejen to, že přístup funguje, ale také odhalují přesný mechanismus, jakým se daří „přeprogramovat" komunikaci mezi imunitním systémem a nádorem.
Co to může znamenat pro budoucí pacienty
Další krok pro tým je celkem jasný: je třeba vyvinout lék, který MARCHF8 v lidských buňkách zablokuje. Ideálně takový, který bude možné kombinovat s již existujícími imunoterapeutickými léčbami.
Potenciální přípravek by sám o sobě nemusel nádor ničit. Jeho úkolem by bylo obnovit schopnost imunitního systému nepřítele rozpoznat – čímž by otevřel cestu pro stávající léky, jako jsou protilátky anti-PD-1 nebo jiné inhibitory kontrolních bodů.
| Prvek terapie | Role v léčbě HPV+ rakoviny |
|---|---|
| Blokáda MARCHF8 | Obnoví MHC-I na povrchu nádorových buněk, odstraní „plášť neviditelnosti". |
| Imunoterapie anti-PD-1 | Aktivuje lymfocyty T, které opět vidí cíl a mohou ho napadnout. |
| NK buňky a makrofágy | Podporují lymfocyty T při ničení nádoru a odklízení zánětlivého ložiska. |
Taková terapie by byla určena především pacientům, u nichž standardní metody selhaly. Jde o osoby s HPV závislými nádory, které nereagují na radioterapii, klasickou chemoterapii ani na samotné inhibitory PD-1.
HPV, očkování a prevence – širší kontext výzkumu
Ačkoli se popisovaný výzkum zaměřuje na léčbu pokročilé rakoviny, nelze přehlédnout širší kontext spojený s prevencí HPV infekcí. Tento virus stojí nejen za rakovinou děložního čípku, ale také za částí nádorů konečníku, penisu a hlavy a krku.
V České republice stále probíhá rozšiřování programu očkování proti HPV. Pro mládež – dívky i chlapce – může toto očkování výrazně snížit riziko vzniku nádorů v dospělém životě. U již nakažených osob vakcína existující onemocnění nevyléčí, ale omezení cirkulace viru v populaci časem sníží počet nových případů rakoviny.
Zároveň roste důležitost pravidelných stomatologických a otorinolaryngologických kontrol. Přetrvávající chrapot, potíže s polykáním, uzliny na krku nebo změny v dutině ústní, které se nehojí několik týdnů, vyžadují bezodkladnou konzultaci s lékařem. Včas zachycená rakovina hlavy a krku dává výrazně lepší šance na vyléčení a méně mutilující léčbu.
Na co se zaměřit v nadcházejících letech
Pokud výzkum inhibitorů MARCHF8 vstoupí do fáze klinických studií, můžeme očekávat nové kombinace léků pro onkologické pacienty. Nejpravděpodobněji půjde o kombinované terapie, v nichž se blokáda MARCHF8 stane jedním z prvků větší skládanky – vedle imunoterapie, radioterapie nebo chirurgických zákroků.
V praxi bude pro pacienty i lékaře zásadních několik otázek: jak bezpečně blokovat MARCHF8, aniž by bylo narušeno fungování zdravých tkání; jak vybrat skupinu pacientů, kteří z takové terapie profitují nejvíce; a jak sledovat imunitní odpověď tak, aby byla účinnost maximální a nežádoucí účinky co nejmenší.
Samotná myšlenka „stáhnutí pláště neviditelnosti" z nádoru zapadá do rostoucího trendu v onkologii, kde se místo prostého ničení nádorových buněk stále více sází na aktivaci přesného vlastního obranného systému těla. Pokud se výsledky z živočišných modelů podaří bezpečně převést na léčbu lidí, pacienti s HPV rakovinou hlavy a krku mohou získat reálnou, novou šanci na účinnou léčbu i v situacích, které dnes vypadají bezvýchodně.
